Повышенный гомоцистеин

Гомоцистеин

Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.

Напоминаем вам, что самостоятельная интерпретация результатов недопустима, приведенная ниже информация носит исключительно справочный характер.

Гомоцистеин : показания к назначению, правила подготовки к сдаче анализа, расшифровка результатов и показатели нормы.

Показания для назначения исследования

Гомоцистеин – это аминокислота, промежуточный продукт метаболизма (обмена) других аминокислот – метионина и цистеина. Гомоцистеин не поступает с пищей, а образуется только в организме. В норме эта аминокислота «живет» в организме очень короткое время, после чего превращается в другие соединения. Для осуществления таких превращений необходимы витамины В6, В12 и фолиевая кислота. При нарушениях метаболизма гомоцистеина из-за дефекта ферментных систем или из-за недостатка необходимых витаминов он в больших количествах накапливается внутри клеток, а затем поступает в кровь.

Избыток гомоцистеина может приводить к образованию тромбов, повреждению стенки сосудов, делая ее более рыхлой, к отложению в ней холестерина и кальция с образованием атеросклеротических бляшек. Суженные атеросклеротическими бляшками сосуды и склонность к образованию тромбов значительно повышают вероятность полного закрытия просвета сосудов, в частности сосудов сердца и мозга с развитием инфаркта миокарда и ишемического инсульта, соответственно. Вероятность повреждения сосудистой стенки значительно возрастает при сахарном диабете.

Таким образом, одним из показаний для назначения анализа на гомоцистеин является определение риска сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе у пациентов с сахарным диабетом.

Отмечено, что риск болезни Альцгеймера и старческого слабоумия (деменции) возрастает при повышении уровня гомоцистеина, поэтому при подозрении на эти заболевания определение уровня гомоцистеина может оказаться полезным.

При физиологически протекающей беременности уровень гомоцистеина крови снижается практически в два раза, причем в первом триместре более чем на 30%, достигая наименьшего значения в конце второго триместра. Такое снижение может быть связано с увеличением объема циркулирующей крови, гормональными изменениями. В случае повышения уровня гомоцистеина вероятно развитие осложнений беременности – выкидышей, эклампсии (судорог с потерей сознания, резким подъемом артериального давления и даже летальным исходом), тромбоза вен и т.д. В связи с этим определение уровня гомоцистеина назначают беременным, у которых наблюдается повышение артериального давления, отеки, белок в моче – протеинурия.

Повышение гомоцистеина встречается при некоторых генетических заболеваниях, например, при гомоцистинурии.

Подготовка к процедуре

Как и любое плановое исследование, сдачу анализа крови на гомоцистеин надо проводить вне острых вирусных и бактериальных заболеваний, через две недели после выздоровления.

Прием некоторых лекарственных препаратов может повлиять на результаты анализа; необходимо обсудить с лечащим врачом перечень используемых лекарств и, возможно, отменить некоторые из них, если это не повлияет на качество жизни.

Взятие крови необходимо проводить утром натощак, после 8-14 часов ночного голодания. Воду пить разрешается. Допустимо сдавать анализ днем, через 4-6 часов после необильного приема пищи.

Определение гомоцистеина в плазме крови используют в диагностике В12- и фолиеводефицитной анемий, некоторых врожденных нарушений метаболизма (в т. ч. гомоцистинурии), а также в целях дополнительной оценки сердечно-сосудистых рисков.

Гомоцистеин

Гомоцистеин – это продукт обмена незаменимой аминокислоты метионина, которая аминокислота, поступает в организм из потребляемого мяса, молока, яиц. При высоком уровне гомоцистеина увеличивается риск раннего развития заболеваний сердечно-сосудистой системы и акушерской патологии. Анализ крови на гомоцистеин в Москве по доступной цене делают в лаборатории Юсуповской больницы со следующей целью:

• Диагностики и оценки риска развития атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний, тромбоваскулярной патологии;
• Оценки риска развития патологии беременности.
• Диагностики гомоцистинурии.

Гомоцистеин является маркером нарушений фолатного цикла (гипергомоцистеинемии) как основы повреждения интимы сосудов.

Показания для анализа крови на гомоцистеин

Определение гомоцистеина проводят для оценки степени риска артериальных или венозных тромбозов, особенно в молодом возрасте. Одновременно определяют уровень витамина В₁₂ и фолиевой кислоты для определения (исключения) гипергомоцистеинемии, возникшей вследствие дефицитов витаминов. Анализ крови на гомоцистеин делают при подозрении у пациента наследственного нарушения метаболизма метионина, включая недостаточность цистатионин-бета-синтазы (гомоцистинурию) и дефицит метилентетрагидрофолатредуктазы и её термолабильных вариантов – недостаточности метионин-синтазы, нарушения метаболизма кобаламина.

Норма и изменения уровня гомоцистеина

У детей до 18 лет уровень гомоцистеина не должен превышать 5 микромоль на литр. У взрослых пациентов концентрация гомоцистеина в норме находится в диапазоне 3,7-11 мкмоль/л. Норма гомоцистеина при беременности неодинаковая в разных триместрах. В первом триместре беременности уровень гомоцистеина в норме менее 5,6 мкмоль/л, во втором – 4,3 мкмоль/л, а в третьем не должен превышать 3,3 мкмоль/л.

Что показывает гомоцистеин? При содержании гомоцистеина 11-14 мкмоль/л риск развития сердечно-сосудистых заболеваний гомоцистеина умеренный. Если уровень гомоцистеина находится в пределах 15-29 мкмоль/л, риск высокий, а при концентрации гомоцистеина выше 29 мкмоль/л риск развития сердечно-сосудистой патологии очень высокий.

При высоком уровне гомоцистеина повреждается внутренняя стенка артерий, что приводит к образованию микросгустков и сужению просвета артерий. Микроскопические сгустки, в зависимости от органа, где они формируются, могут приводить к инсульту, инфаркту миокарда и прерыванию беременности вследствие нарушения маточно-плацентарного кровотока. Уровень гомоцистеина может повышаться при недостаточном поступлении витаминов В₆, В₁₂ и фолиевой кислоты с пищей. Повышение концентрации гомоцистеина наблюдают при некоторых заболеваниях:

• Хронической почечной недостаточности;
• Гипофункции щитовидной железы;
• В₁₂-дефицитной анемии, онкологической патологии;
• Генетических дефектах, приводящих к неполноценности ферментов, которые отвечают за обмен гомоцистеина.

Если гомоцистеин понижен, что это значит? Низкий гомоцистеин, как правило, в начале беременности. После родов уровень гомоцистеина возвращается в обычное состояние в течение 4-5 дней. Контроль концентрации гомоцистеина в крови очень важен при планировании беременности. Его повышение крайне опасно и может вызвать выкидыш или развитие тяжёлых патологий у плода.

Показания к назначению анализа на гомоцистеин

Анализ крови на гомоцистеин назначают при следующей патологии:

• Нарушении функций сердечно-сосудистой системы;
• Артериальном и венозном тромбозе;
• Отягощённой наследственности, связанной с риском инсульта или инфаркта;
• Сахарном диабете;
• Почечной недостаточности;
• Некоторых эндокринных и генетических заболеваниях.

Исследование уровня гомоцистеина в крови проводят пациентам, страдающим; алкогольной или наркотической зависимостью, перенесшим оперативные вмешательства на желудке, людям после 60 лет. Последние исследования показывают, что уровень гомоцистеина необходимо определять каждому человеку. Критическое повышение концентрации гомоцистеина может не проявлять себя клиническими симптомами, но оно увеличивает риск развития многих заболеваний.

Причины, последствия и лечение повышения гомоцистеина

Повышение уровня гомоцистеина в крови называется гипергомоцистеинемией. Гомоцистеин, накапливаясь в кровеносных сосудах в избыточном количестве, оказывает токсическое воздействие на внутреннюю оболочку сосудов (интиму). В местах возникших повреждений на интиме откладывается кальций или холестериновые бляшки. Просвет сосудов уменьшается, в них образуются тромбы. Нарушается поступление крови и питательных веществ в органы и ткани. Повышение концентрации гомоцистеина на 5 мкмоль/л увеличивает риск поражения сосудов у мужчин на 60; у женщин – на 80%.

Известно несколько причин повышения гомоцистеина:

• Недостаток в организме витаминов группы B и фолиевой кислоты;
• Нарушение функций почек;
• Употребление алкоголя и курение;
• Употребление чрезмерного количества кофе;
• Гомоцистинурия (наследственное заболевание);
• Малоподвижный образ жизни;
• Заболевания щитовидной железы.
• Гормонозависимые заболевания.

Повышение концентрации гомоцистеина может привести к. развитию следующих заболеваний:

• Болезни Альцгеймера;
• Старческого слабоумия;
• Инфаркта миокарда;
• Тромбоза;
• Сердечной недостаточности;
• Атеросклероза.

При выявлении гипергомоцистеинемии врачи Юсуповской больницы проводят комплексную терапию. В рацион пациента вводят продукты, богатые витаминами B₁, B₆, B₁₂ и фолиевой кислотой: овощи, бобовые, злаки, орехи, шпинат и морские продукты. Ограничивают продукты питания, содержащие метионин – мясо, яйца, молочные продукты. При нарушении функции кишечника витамины вводят внутримышечно.

Врачи назначают пациентам с повышенным уровнем гомоцистеина лекарственные препараты, разжижающие кровь (ацетилсалициловую кислоту). Реабилитологи разрабатывают специальный комплекс физических упражнений.

Для определения уровня гомоцистеина берут кровь из вены. Забор крови производят на голодный желудок. Пациенту рекомендуют накануне исследования исключить приём жирной мясной пищи, яиц, молока и молочных продуктов.

Причины и коррекция пониженного уровня гомоцистеина

Понижение концентрации гомоцистеина в крови встречается крайне редко. У женщин на начальных сроках беременности его низкий уровень считается нормальным и благотворно влияющим на развитие плода. После родов концентрация гомоцистеина в большинстве случаев нормализуется самостоятельно.

Понижение уровня гомоцистеина наблюдается при нарушении функций ферментов, которые участвуют в его выработке, и при рассеянном склерозе. В этих случаях врачи Юсуповской больницы проводят комплексное обследование пациентов с участием узких специалистов.

В остальных случаях пониженному уровню гомоцистеина врачи не придают особого значения. У здорового человека его повышают добавлением в рацион продуктов, которые богаты метионином. Постоянный контроль уровня гомоцистеина, сбалансированный рацион питания и правильный образ жизни помогают надолго сохранить чистоту сосудов, и вести активный образ жизни.

Гипергомоцистеинемия

Различают следующие формы гипергомоцистеинемии:

Тяжелая форма гипергомоцистеинемии развивается у пациентов с повышением уровня гомоцистеина больше 100 микромоль/л. Заболевание возникает по следующим причинам:

• Наследственной гомоцистинурии вследствие гомозиготности по дефектным генам энзимов биосинтеза метионина (цистатионина–b–синтазы или 5,10 –метилентетрагидрофолатредуктазы);
• Наследственных нарушений утилизации витамина В₁₂;
• серьёзном дефиците витамина В₁₂.

При повышении уровня гомоцистеина до 30–100 мкмоль/л развивается умеренная форма гомоцистеинемии. Она возникает при тяжёлом нарушении функции почек (снижение клиренса гомоцистеина почками), умеренном дефиците витамина В_12, серьёзном дефиците фолатов.

Лёгкая форма гипергомоцистеинемии развивается, когда уровень гомоцистеина повышается до 10–30 мкмоль/л. Заболевание вызывают следующие причины:

• Гетерозиготность по дефектному гену цистатионина–b–синтазы, гомозиготность по замене основания С677Т в гене 5,10–метилентетрагидрофолатредуктазы;
• Трансплантация почек;
• Почечная недостаточность;
• Небольшой дефицит витамина В₁₂ и фолата;
• Недостаток гормонов щитовидной железы;
• Некоторые лекарственные препараты (пеницилламин, метотрексат, циклоспорин, фенитоин, карбамазепин, 6–азауридин, закись азота).

Гипергомоцистеинемию могут вызвать генетические мутации: дефекты энзимов – метилентетрагидрофолатредуктазы, цистатионин γ–лиазы или цистатионин β–синтазы.

Терапия, снижающая уровень гомоцистеина, уменьшает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Её целью является снижение концентрации гомоцистеина у пациентов с высоким риском сердечных заболеваний до 10 мкмоль/л. Для того чтобы добиться снижения уровня гомоцистеина до нормального у пациентов с низкой и умеренной формой гипергомоцистеинемии, назначают фолиевую кислоту от 0,4 до 5 мг/сутки или витамин B₁₂ в дозе от 0,5 до 1 мг/сутки, либо используют оба препарата. Применяют комбинированное лекарственное средство, которое содержит коэнзимы В₁, В₆, В₁₂, а также лизин и карнитин и лизин. Фолиевая кислота присутствует в шпинате, большинстве растительных продуктов, которые имеют листья, в зелёных овощах, печени и рыбе. Перспективным направлением в лечении гомоцистеинемии является применение статинов.

Гипергомоцистеинемия у беременных

Гипергомоцистеинемия у беременных остаётся одной из ведущих причин дефектов нервной трубки (анэнцефалии, менингоцеле и spina bifida), дефектов нижних конечностей и врождённых пороков сердца у плода, а также может оказывать прямое фетотоксическое и тератогенное действие. На более поздних сроках беременности гипергомоцистеинемия является основной причиной развития хронической плацентарной недостаточности и хронической внутриутробной гипоксии плода, что приводит к снижению генетически предопределённой массы плода и снижению функциональных резервов всех жизнеобеспечивающих систем новорожденного.

При наличии гомоцистеина в избыточных концентрациях происходит угнетение натрий-калиевой аденозинтрифосфатазы в мембране гладкомышечных клеток сосудов, увеличивается внутриклеточная концентрация натрия, развиваются электролитные нарушения. Это вызывает спазм сосудов и становится существенным элементом порочного круга, который лежит в основе механизма развития артериальной гипертензии преэклампсии и ассоциированных с ней осложнений. В связи с этим гинекологи проводят динамическую оценку уровня гомоцистеина крови у беременных, страдающих различными формами артериальной гипертензии.

Этот показатель является маркером эндотелиальной дисфункции и прогностическим показателем развития акушерских осложнений. При хронической артериальной гипертензии выявляется наиболее высокий уровень гомоцистеина крови в первом триместре беременности. При преэклампсии и преэклампсии на фоне хронической артериальной гипертензии более высокие показатели гомоцистеина крови обнаруживаются во втором и третьем триместрах беременности. Уровень гомоцистеина крови в третьем триместре беременности выше 5,8 мкмоль/л ассоциируется с развитием преэклампсии.

Содержание гомоцистеина у пациентов с В12-дефицитной анемией

В12-дефицитная анемия является одной из наиболее распространённых видов малокровия. Её частота составляет до 4 %. При этом механизм данного заболевания представляет собой группу патологических факторов, которые реализуются клинически проявляющимся снижением уровня гемоглобина крови на фоне дефицита витамина В₁₂. Наряду с известными причинами данного состояния все большее значение приобретают сведения, которые указывают на взаимосвязь изменений функционального состояния организма с находящимися в жидких средах организма факторами регуляции циркуляции крови. Прежде всего, это касается гомоцистеина.

Ведущая роль принадлежит витамин В₁₂-зависимым трансферазам, которые обладают ограниченной тканевой доступностью и не способны нивелировать гипергомоцистеинемию, формирующуюся при заболеваниях внутренних органов.

Сохранение адекватной гемодинамики – абсолютное условие нормальной работы внутренних органов. При В₁₂-дефицитной анемии в патологический процесс вовлекаются различные органы и ткани организма. Прогноз для качества жизни е её продолжительности у больных с явлениями анемии во многом определяется изменениями, которые произошли в сердечно-сосудистой системе.

У больных В₁₂-дефицитной анемией отсутствует адекватная реакция периферических сосудов на увеличение ударных величин сердца. Основной формой приспособительной реакции системы кровообращения в условиях кислородного голодания является появление гиперкинетического типа центральной гемодинамики, который направлен на адекватное снабжение органов и тканей кислородом.

Гиперкинетический тип системной гемодинамики сопровождается усилением сократительной способности миокарда. Увеличивается нагрузка на сердечную мышцу, нагрузка на миокард, его перегрузке сопротивлением. Развивается гипертрофия миокарда с последующим расширением полостей сердца. При длительном течении заболевания уменьшаются объёмные показатели гемодинамики и сократительной способности миокарда. Включается неэкономный механизм регуляции гемодинамики.

При повышенном уровне гомоцистеина происходит образование свободных радикалов, снижается выработка эндотелиального закиси азота, что приводит к снижению способности сосудов сокращаться, образованию атеросклеротических бляшек и тромбов. Комбинация витаминов группы В и фолиевой кислоты позволяет на 60–80 % снизить уровень гомоцистеина.

Уровень гомоцистеина в крови находится в прямой зависимости с длительностью витамин В₁₂-дефицитной анемии. Учёные предполагают, что, что гипергомоцистеинемия – это один из важнейших факторов нарушения системного кровотока. В присутствии гомоцистеина сосуды теряют свою эластичность, снижается их способность к расширению.

Для лечения пациентов, страдающих гипергомоцистеинемией, в Юсуповской условии созданы все условия:

• Палаты с европейским уровнем комфортности;
• Диагностика заболеваний, при которых повышается уровень гомоцистеина в крови, с помощью новейших лекарственных препаратов, зарегистрированных в РФ;
• Внимательное отношение медицинского персонала к пожеланиям пациентов и их родственников.

Тяжёлые случаи заболевания обсуждают на заседании Экспертного Совета с участием докторов и кандидатов медицинских наук, врачей высшей категории. Ведущие специалисты коллегиально вырабатывают тактику ведения пациентов, у которых повышен уровень цистеина в крови. Чтобы сдать анализ крови на гомоцистеин и пройти курс лечения при его повышении, записывайтесь на приём к врачу онлайн или позвонив по телефону.

Гипергомоцистеинемия: особенности повышенного уровня гомоцистеина в крови

Гомоцистеин – серосодержащая аминокислота, которая является промежуточным продуктом обмена аминокислот метионина и цистеина.

Метионин – единственный источник гомоцистеина в организме. Содержание гомоцистеина в пищевых продуктах ничтожно, и потребности человека в метионине и гомоцистеине обеспечиваются именно метионином пищи. Важная роль в обмене гомоцистеина принадлежит витаминам В6, В12 и фолиевой кислоте.

Высокий уровень гомоцистеина в крови (гипергомоцистеинемия) свидетельствует или о нарушении метаболизма гомоцистеина, или о дефиците фолиевой кислоты, витаминов B6, B12, или о нарушении функции почек. В почках 70 % гомоцистеина превращается в метионин. Пациенты с почечной недостаточностью имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [3].

Ретроспективные и проспективные исследования показывают тесную связь гипергомоцистеинемии и сердечно-сосудистых заболеваний: венозные и артериальные тромбозы, тромбоэмболия легочной артерии, инсульт и инфаркт миокарда [5, 6]. У людей с повышенным уровнем гомоцистеина повышается риск возникновения болезни Альцгеймера и старческого слабоумия [11]. При сочетании гипергомоцистеинемии и сахарного диабета чаще возникают сосудистые осложнения – заболевания периферических сосудов, нефропатия, ретинопатия. Во время беременности повышенные уровни гомоцистеина приводят к нарушениям фетоплацентарного кровообращения, что может быть причиной невынашивания беременности и бесплодия в результате дефектов имплантации зародыша.

Причины повышения уровня гомоцистеина

• Дефицит витаминов В6, В12, фолиевой кислоты.
• Почечная недостаточность.
• Заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся нарушением всасывания витаминов (синдром мальабсорбции).
• Сахарный диабет.
• Гипотиреоз.
• Лейкоз.
• Генетические дефекты ферментов, участвующих в метаболизме гомоцистеина (редко).
• Курение, алкоголизм, употребление большого количества кофе.
• Прием некоторых лекарственных препаратов: метотрексат, противосудорожные препараты (Фенитоин), закись азота, метформин, эуфиллин, гормональные контрацептивы (не всегда).

Результаты клинических исследований, проведенных в последние годы

• Средние уровни гомоцистеина, витамина B6, витамина B12 и фолиевой кислоты у пациентов были в пределах нормального диапазона в обоих исследованиях. Поэтому никакого большого эффекта ожидать не следовало.
• 70% пациентов в исследовании (HOPE) 2 получали продукты из муки, обогащенной фолиевой кислотой. Поэтому контрольная группа также имела хорошие уровни гомоцистеина в крови.
• Продолжительность исследований (2-3 года) была слишком коротка, так как атеросклероз развивается за десятилетия.
• Повторный анализ данных, полученных в исследовании VISP (при исключении пациентов с почечной недостаточностью), показал снижение количества инсультов на 21% [9, 10].
• С 1998 года в США и Канаде были введены Национальные программы по обогащению муки фолиевой кислотой. Проведенные исследования показали значительное сокращение смертности у женщин от инсульта через 5 лет (см. рис. 1). Уровень гомоцистеина в крови у населения также уменьшился [12].
• Исследование мужчин и женщин в возрасте 50-70 лет с увеличенными уровнями гомоцистеина в крови показало, что при назначении фолиевой кислоты в течение более 3-х лет уровень гомоцистеина уменьшился на 26% [2].

Рис. 1. Летальность от инсульта у женщин в США и Канаде до и после обогащения муки фолиевой кислотой (число случаев на 100.000) [12]

Среднее снижение летальности от инсульта в Канаде было -1,0% ежегодно с 1990 до 1997 года и увеличилось до -5,4 % ежегодно с 1998 до 2002 года (p < 0,0001).

Клинические рекомендации

Вышесказанное свидетельствует о важности поддержания нормального уровня липидов и гомоцистеина в крови. Согласно недавним исследованиям очень важно исследовать уровень гомоцистеина в крови регулярно, например, в возрасте 30 лет, 40 лет, 50 лет, 60 лет. Ранняя профилактика (см. данные по применению муки обогащенной фолиевой кислотой) показала положительные результаты.

Исследования уровня холестерина и гомоцистеина в крови после инфаркта миокарда, инсульта или в случае деменции и попытки снижения их уровня не особенно полезны, так как степень атеросклеротического поражения сосудов едва ли может быть уменьшена. Невозможно достигнуть каких-либо больших успехов, даже постоянно проводя витаминотерапию, за 2-3 года. Поэтому очень важно объяснить пациентам значение ранней профилактики гипергомоцистеинемии.

Рекомендуется проверять уровень гомоцистеина у всех лиц с артериальными или венозными тромбозами в анамнезе, ишемической болезнью сердца. В обязательном порядке следует проверять уровень гомоцистеина у пациенток с бывшими ранее акушерскими осложнениями и женщин, у родственников которых были инсульты, инфаркты и тромбозы в возрасте до 45-50 лет.

Детальный обзор значения гипергомоцистеинемии был представлен международным экспертом проф. Wolfgang Herrmann в 2006 году в журнале Clin Lab [4].

Диагностика гипергомоцистеинемии

Материал для исследования: сыворотка крови

Метод исследования: иммунохемилюминесценция

Единицы измерения: мкмоль/л

Референсные значения: 3,7-13,9 мкмоль/л*

* – Референсные значения приведены по данным NCCLS Document C28-A, Wayne (PA): NCCLS; 1995.

Гомоцистеин – предиктор патологических изменений в организме человека

Для цитирования: Мирошниченко И.И., Птицына С.Н., Кузнецова Н.Н., Калмыков Ю.М. Гомоцистеин – предиктор патологических изменений в организме человека. РМЖ. 2009;4:224.

Несмотря на то, что гомоцистеин впервые описали еще в 1932 году, основные публикации о связи повышенного содержания гомоцистеина с патологическими состояниями человека (сердечно–сосудистыми заболеваниями, патологиями беременности, нервно–психическими расстройствами) появились только в последние десятилетия [1–4]. Тогда же стали проводиться популяционные исследования, связанные с гипергомоцистеинемией [5].

Гомоцистеин (Hcy) – природная серосодержащая аминокислота, не встречающаяся в белках. Hcy – продукт метаболизма метионина (Met) – одной из 8 незаменимых аминокислот организма.

В плазме крови свободный (восстановленный) Hcy присутствует в небольших количествах 1–2% (рис. 1). Примерно 20% находится в окисленном состоянии, преимущественно в виде смешанного дисульфида цистеинил гомоцистеина и гомоцистина. Около 80% Hcy связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином, образуя дисульфидную связь с цистеином–34.

Метаболизм гомоцистеина происходит с участием ряда ферментов, основные из которых: метилентетрагидрофолатредуктаза (МТГФР) и цистатион– β –син­те­таза (ЦВС).

Помимо ферментов, важную роль в метаболизме гомоцистеина выполняют витамины В 6 , В 12 и фолиевая кислота.

Met преобразуется в S–аденозилметионин (SAM) при участии фермента метионинаденозилтрансферазы. В результате реакций метилирования, осуществляемых метилтрансферазами, SAM превращается в S–аде­но­зилгомоцистеин (SAH). В дальнейшем SAH подвергается гидролизу посредством SAH–гидролазы с образованием Hcy и аденозина. Этот каскад ферментативных реакций, обозначаемый как трансметилирование, происходит едва ли не в каждой клетке человеческого организма.

SAM–зависимые реакции трансметилирования важ­ны для множества клеточных процессов, таких как метилирование нуклеиновых кислот, протеинов и фосфолипидов.

Существует несколько путей биотрансформации Hcy в организме человека [6]. Он может обратно преоб­ра­зоваться в Met двумя способами (рис. 2). Во–первых, Met может быть восстановлен из Hcy с помощью метионинсинтазы (MC), использующей в качестве донора метильной группы 5–метил–тетрагидрофолат (5–MeTHF). Этот путь реметилирования распространен повсеместно, в основном в клетках печени, а у некоторых видов в почках. Во–вторых, глицин–бетаин (NNN–триметилглицин) мо­жет также повторно метилироваться до Met с участием бетаингомоцистеинметилтрансферазы (БГМТ). Hcy может также превращаться в цистеин. Под действием цистатионин– β –синтазы Hcy и серин образуют цистатионин, который может разрушаться цистатионин– γ –лиазой до цистеина и α –ке­то­бутирата, метаболизируемого далее ферментами до сукцинил–КоА. Эта серия реакций, превращающая Hcy в цистеин, происходит в печени, почках, тонком кишечнике и поджелудочной железе. Hcy также может выводиться из клеток в кровь, но транспортеры этого процесса пока не идентифицированы.

Эти два пути превращения Hcy (реметилирование до Met, требующее наличия фолата и В 12 , и превращение в цистатионин, требующее пиродоксаль фосфата) координируются S–аденозилметионином, действующим как аллостерический ингибитор метилентетрагидрофолатредуктазы и как активатор цистатионин– b –син­тазы.

В многочисленных популяционных исследованиях нижний уровень содержания гомоцистеина обычно определяется достаточно однозначно (5 μ моль/л), а вот верхний предел обычно варьирует между 10 и 20 m моль/л – в зависимости от возраста, пола, этнической группы и особенностей потребления фолатов.

Различные наследственные и приобретенные нарушения в организме приводят к тому, что Hcy не утилизируется. В этом случае он накапливается в организме и становится для него опасным, вызывая ряд патологических эффектов. Различают несколько форм гипергомоцистеинемии (ГГЦ) [2].

Тяжелая форма ГГЦ (>100 m моль/л)

Причиной могут быть:

– наследственная гомоцистеинурия, например, вследствие гомозиготности по дефектным генам энзимов биосинтеза метионина – цистатионин– b –синтазе или 5,10–метилентетрагидрофолатредуктазе;

– наследственные нарушения утилизации витамина В 12 ;

– серьезный дефицит витамина В 12 .

Умеренная форма ГГЦ (30–100 m моль/л)

– тяжелое нарушение функции почек (снижение клиренса гомоцистеина почками);

– умеренный дефицит В 12 ;

– серьезный дефицит фолатов.

Легкая форма ГГЦ (10–30 μ моль/л)

Причинами могут служить:

– ‑гетерозиготность по дефектному гену цистатионин– b –синтазы;

– ‑гомозиготность по замене основания С677Т в гене 5,10–метилентетрагидрофолатредуктазы;

– небольшой дефицит фолата и витамина В 12 ;

– недостаток тироидных гормонов;

Метаболизм Hcy сильно зависит от кофакторов – производных витаминов. Поэтому дефицит любого из витаминов (В 12 , фолиевой кислоты и В 6 ) может привести к ГГЦ.

Генетические мутации также могут вызвать гипергомоцистеинемию, в частности, дефекты энзимов – ци­ста­тионин β –синтазы и цистатионин γ –лиазы или метилентетрагидрофолатредуктазы.

При исследовании полиморфизма по гену метилентетрагидрофолат редуктазы (MTHER), связанного с заменой 677С → T, установлено, что у 10–16% популяции наблюдается гомозиготность по варианту ТТ, а носители этого варианта характеризуются повышенным содержанием Hcy. Если же лица, генетически предрасположенные к повышенному уровню Hcy, курят и употребляют много кофе, то они становятся особенно чувствительны к увеличению концентрации Hcy. Генотип c заменой 677С → T в гене MTHER предрасположен к повышенному риску дефектов нервной трубки и сердечно–сосудистых заболеваний [7,8].

Исследованиями в течение последних 15 лет установлено, что гомоцистеин является ранжированным независимым фактором риска сердечно–сосу­ди­стых заболеваний (ССЗ) — инфаркта миокарда, ин­сульта и венозной тромбоэмболии, атеросклероза [9,10]. По­ла­гают, что гипергомоцистеинемия – более ин­формативный показатель развития болезней сердечно–сосуди­стой системы, чем холестерин [11].

Hcy повреждает стенки сосудов, делая их поверхность рыхлой. На поврежденную поверхность осаждаются холестерин и кальций, образуя атеросклеротическую бляшку. Повышенный уровень Hcy усиливает тромбообразование. Повышение уровня гомоцистеина крови на 5 мкмоль/л приводит к увеличению риска атеросклеротического поражения сосудов на 80% у женщин и на 60% у мужчин.

Тормозя работу противосвертывающей системы, гомоцистеинемия является одним из звеньев патогенеза ранней тромбоваскулярной болезни, при ее наличии увеличивается риск развития тромбозов и глубоких вен. Особому риску подвергаются больные сахарным диабетом.

Показано, что при увеличении уровня Hcy в плазме на 2,5 μ моль/л риск инфаркта миокарда возрастает на 10%, а риск инсульта – на 20% [12]. Повышенный уровень гомоцистеина является серьезным предиктором смертности людей с предшествующими ССЗ или выяв­лен­ными другими факторами риска [13].

Механизмами влияния гомоцистеинемии на сосуды могут быть повреждения под действием окислительного стресса, нарушения выделения окиси азота, изменения гомеостаза и активации воспалительных путей.

Возможен и вариант, что высокие уровни Hcy являются только маркером ССЗ, то есть связь между ними опосредована другими факторами (нарушением функции почек, дефицитом фолатов и витаминов В 12 и В 6 ), которые влияют как на уровень Hcy, так и на развитие сосудистых заболеваний.

Гипергомоцистеинемия часто встречается среди пациентов с хронической почечной недостаточностью (когда функции почек снижены, но не настолько, чтобы требовалась замещающая терапия) и наблюдается почти всегда на конечной стадии почечных заболеваний [14]. Этот факт особенно важен для части пациентов, у которых имеется сердечно–сосудистая недостаточность: риск летального исхода у них повышается в 30 раз по сравнению с основной группой пациентов.

При почечной недостаточности уровни Hcy возрастают, большинство пациентов на диализе (>85%) демонстрируют умеренную степень гипергомоцистеинемии. Клиренс креатинина, определяющий наличие почечной недостаточности, обратно коррелирует с уровнем плазменного Hcy. Исследования, проведенные на здоровых людях и больных диабетом, подтвердили обратную взаимосвязь между уровнем Hcy и функцией почек, а также роль креатинина как маркера почечной недостаточности [15].

Микротромбообразование приводит к нарушению маточного и фетоплацентарного кровообращения, что может быть причиной бесплодия и невынашивания беременности, в связи с чем определение уровня Hcy актуально в акушерской практике для прогнозирования возможных осложнений во время беременности и родов. Изменение уровня Hcy может быть связано с недостатком фолатов, оказывающим множественные эффекты на внутриутробное развитие плода [16]. На более поздних сроках беременности гипергомоцистеинемия яв­ля­ется причиной развития хронической фетоплацентарной недостаточности, хронической внутриутробной гипоксии плода, и как следствие – внутриутробной гипотрофии плода. Повышение уровня гомоцистеина – одна из причин рождения детей с пороками развития (дефекты нервной трубки). Ввиду этих обстоятельств рекомендуется проверять уровень гомоцистеина у женщин–рожениц с бывшими ранее акушерскими осложнениями или имеющих родственников, у которых были инсульты, инфаркты и тромбозы в достаточно раннем возрасте.

Имеется целый ряд посылок, указывающих на связь между увеличением содержания гомоцистеина и нарушениями когнитивной функции и психическими расстройствами. Повышение уровня Hcy в крови до 14,5 μ моль/л приводит к двукратному увеличению риска возникновения болезни Альцгеймера в возрасте свыше 60 лет [17]. Показано, что увеличение концентрации Hcy в крови прямо коррелирует с когнитивными расстройствами у лиц пожилого возраста [18].

Среди факторов, влияющих на содержание гомоцистеина в крови, следует выделить описанную выше генетическую предрасположенность к повышению уровня Hcy, курение, диету (употребление большого количества белковых продуктов, кофе, витаминов группы В, фолатов).

Популяционные исследования позволили проанализировать связь пищевых факторов (витаминов группы В, белков и метионина), курения, потребления кофе, биохимических детерминант (содержания в плазме креатинина, В 6 , В 12 , фолатов) и других факторов (индекс массы тела, артериальное давление и антигипертензивные препараты) с уровнем гомоцистеина. Кроме кровяного давления, все остальные факторы были связаны с со­держанием Hcy. Например, у курящих содержание Hcy было на 1,5 μмоль/л выше, чем у некурящих. Содержание фолатов было наиболее выраженной детерминантой уровня Hcy. Различия в уровне Hcy при самой высокой и самой низкой концентрации фолатов составили 4 μ моль/л, а при действии других факторов находились в интервале 0,5–2,0 μ моль/л. Детерминанты содержания Нcy сильно варьировали в зависимости от пола и возраста, а также от особенностей национальной диеты в разных странах, связанных с содержанием витаминов группы В [19].

Самой частой причиной ГГЦ является дефицит фолиевой кислоты, а также нехватка витамина В 12 , которая даже при достаточном поступлении фолиевой кислоты может вести к накоплению гомоцистеина.

Некоторые препараты (например, пеницилламин, циклоспорин, метотрексат, карбамазепин, фенитоин, 6–азауридин, закись азота), могут повышать уровень го­мо­цистеина. Механизм действия этих факторов обус­лов­лен либо прямым, либо непрямым антагонизмом с фер­ментами или кофакторами, участвующими в метаболизме Hcy.

Причинами увеличения содержания Hcy в крови мо­жет являться и ряд заболеваний (хроническая почечная недостаточность, гипофункция щитовидной железы, В 12 –дефицитная анемия, онкологические заболевания).

Неоднозначным является влияние физической нагрузки на уровень Hcy. Так, показано [20], что после марафона в организме у бегунов (за исключением профессиональных спортсменов) отмечается резкое повышение содержания Hcy. В других работах повышение концентрации Hcy, наблюдаемое у спортсменов, связывают с диетой [21]. Дозированный прием витаминов В 6 , В 12 и фолиевой кислоты позволяет предупредить возможные осложнения.

Хотя еще точно не доказано, что терапия, снижающая уровни гомоцистеина, уменьшает риск CCЗ, но она является недорогой и продолжает применяться. Целью терапии должно быть снижение уровня гомоцистеина у пациентов с высоким риском сердечных заболеваний до 10 μ моль/л.

У пациентов с низкой и умеренной формой гипергомоцистенемии можно добиться снижения уровня Hcy до нормального, назначая либо фолиевую кислоту от 0,4 до 5 мг/сут., либо витамин B 12 в дозе от 0,5 до 1 мг/сут., либо используя оба препарата. Лечение менее эффективно у пациентов с почечными заболеваниями.

Общепризнанным является применение с целью лечения гомоцистеинемии фолиевой кислоты, фолиевой кислоты в комбинации с витаминами B 6 и B 12 и комбинации витаминов B 6 и B 12 , применение препаратов типа кардоната (комбинированный препарат, содержащий коэнзимы В 1 , В 6 , В 12 , а также карнитин и лизин). Фолиевая кислота, первоначально обнаруженная в шпинате, присутствует в большинстве растительных продуктов, имеющих листья (потому и называется так, от латинского слова folium – лист), в зеленых овощах, рыбе и печени.

Но есть данные, которые свидетельствуют о том, что терапевтическое вмешательство при повышении уровня Hсy не должно ограничиваться восполнением недостатка витаминов и фолатов и борьбой с общеизвестными факторами риска, такими как курение и избыточное потребление кофе.

Так, показано, что терапия высокими дозами фолиевой кислоты, витаминами В 6 и В 12 не приводит к снижению смертности и частоты сердечно–сосудистых событий у больных с тяжелой почечной недостаточностью, а потому не может быть рекомендована с этой целью. Более того, при введении экзогенной фолиевой кислоты происходит кратковременное повышение уровня Hcy. Среди возможных причин низкой эффективности витаминотерапии авторы отмечают исключительную клиническую тяжесть и плохой краткосрочный прогноз включенных пациентов, достижение нормальных уровней Hcy только у трети участников, побочные эффекты терапии витаминами, нивелирующие ее полезное действие. Одной из причин неудачи снижения Hcy авторы считают то, что его уровень является маркером, а не причиной ССЗ [22].

Перспективным направлением в лечении гомоцистеинемии может быть применение ингибиторов гидроксиметилглутарил–КоА–редуктазы ( статинов ). Есть данные, позволяющие предполагать, что снижение уровня гомоцистеина является одним из эффектов применения статинов у пациентов с ССЗ [23].

В заключение следует заметить, что повышение уровня Hcy в крови связано как вообще с увеличением смертности в популяции, так и с заболеваниями сердечно–сосудистой системы, в частности [24]. По некоторым оценкам, если бы удалось снизить уровень Hcy на 40%, то это привело бы к сохранению 8 лет жизни на 1000 мужчин и 4 лет жизни на 1000 женщин. Это обстоятельство стимулирует внедрение мониторинга концентрации Hcy в широкую клиническую практику.

Литература
1. Friedman A.N., Bostom A.G., Selhub J. et al. The kidney and homocysteine metabolism. J.Am Soc. Nephrol.,2001, v. 12, p. 2181–2189.
2. Lentz S.R., Haynes W.G. Homocysteine: Is it a clinically important cardiovascular risk factor? Clev. Clin. J. Med., 2004, v. 71, p. 729–734.
3. Daly S., Cotter A., Molloy A.E., Scott J. Homocysteine and folic acid: implications for pregnancy. Semin. Vasc. Med., 2005,v. 5, p. 190–200.
4. Ciaccio M., Bivona G., Bellia C. Therapeutical approach to plasma homocysteine and cardiovascular risk reduction Therap. and Clin. Risk Manag., 2008, v. 4, p. 219–224.
5. Vollset S.E., Refsum H., Ueland P.M. Population determinants of homocysteine. Am J.Clin Nutr., 2001,v. 73, p. 499–500.
6. Szegedi S.S., Castro C.C., Koutmos M., Garrow T.A. Betaine–homocysteine s–methyltransferase–2 is an s–methylmethionine–homocysteine methyltransferase. J. Biol. Chem., 2008, v. 283, p. 8939–8945.
7. Kraus J.P. Biochemistry and molecular genetics of cystathionine beta–synthase deficiency. Eur. J. Pediatr.,1998, v. 157, p. 50–53.
8. Trabetti E. Homocysteine, MTHFR gene polymorphisms, and cardio–cerebrovascular risk. J. Appl. Genet., 2008, v. 49, p. 267–282.
9. Naess I.A., Christiansen S.C., Romundstad P.R. et al. Prospective study of homocysteine and MTHFR 677TT genotype and risk for venous thrombosis in a general population—results from the HUNT 2 study. Br. J. Haematol., 2008, v. 141, p. 529–535.
10. Moat S.J. Plasma total homocysteine: instigator or indicator of cardiovascular disease? Ann. Clin. Biochem., 2008, v. 45, p. 345–348.
11. Potter K. Homocysteine and cardiovascular disease: should we treat? Clin. Biochem. Rev., 2008, v. 29, p. 27–30.
12. Virtanen J.K., Voutilainen S., Alfthan G. Homocysteine as a risk factor for CVD mortality in men with other CVD risk factors: the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factors (KIHD) Study. J. Intl. Med., 2005, v. 257, p. 255–262.
13. Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta–analysis. JAMA, 2002, v. 288, p. 2015–2022.
14. Bostom A.G., Culleton B.F. Hyperhomocysteinemia in chronic renal disease. J. Am.Soc. Nephrol., 1999, v. 10, p. 891–900.
15. Bostom A.G., Kronenberg F., Schwenger V. et al. Proteinuria and total plasma homocysteine levels in chronic renal disease patients with a normal range serum creatinine: Critical impact of true GFR. J. Am. Soc. Nephrol., 2000, v. 11, p. 305–310.
16. Beaudin A.E., Stover P.J.. Folate–mediated one–carbon metabolism and neural tube defects: balancing genome synthesis and gene expression. Birth. Defects Res. C. Embryo Today., 2007, v. 81, p. 183–203.
17. Kidd P.M. Alzheimer’s disease, amnestic mild cognitive impairment, and age–associated memory impairment: current understanding and progress toward integrative prevention. Altern. Med. Rev., 2008, v. 13, p. 85–115.
18. Schafer J.H., Glass T.A., Bolla K.I. et al. Homocysteine and Cognitive Function in a Population–based Study of Older Adults. J. Am. Geriatr. Soc., 2005, v. 53, p. 381–388.
19. Tolmunen T., Hintikka J., Voutilainen S. et al. Association between depressive symptoms and serum concentrations of homocysteine in men: a population study. Am. J. Clin. Nutr., 2004, v. 80, p. 1574–1578.
20. Real J.T., Merchante A., Gomez J.L. et al. Effects of maraphon running on plasma total homocysteine concentration. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis., 2005, v. 15, p. 134–13
21. Ko??nig D., Bisse E., Deibert P. et al . Influence of training volume and acute physical exercise on the homocysteine levels in endurance–trained men: interactions with plasma folate and vitamin B12. Ann. Nutr. Metab., 2003, v. 47, p. 114–118.
22. Jamison R.L., Hartigan P., Kaufman J.S. et al. Effect of Homocysteine Lowering on Mortality and Vascular Disease in Advanced Chronic Kidney Disease and End–stage Renal Disease. A Randomized Controlled Trial. JAMA., 2007, v. 298, p. 1163–1170.
23. Dierkes J., Luley C., Westphal S. Effect of lipid–lowering and anti–hypertensive drugs on plasma homocysteine levels. Vasc. Health Risk Manag., 2007, v. 3, p. 99–108.
24. Malinow M.R. Plasma concentrations of total homocysteine predict mortality risk. Am. J. Clin. Nutr., 2001, v. 74, p. 3.

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Гомоцистеин в акушерской патологии.

Гомоцистеин является продуктом превращения метионина, одной из восьми незаменимых аминокислот. Из гомоцистеина в дальнейшем может образовываться другая аминокислота, цистеин, не входящая в число незаменимых аминокислот.

Избыток накапливающегося в организме гомоцистеина может обратно превращаться в метионин. Кофакторами ферментов метаболических путей метионина в организме выступают витамины, самыми важными из которых являются фолиевая кислота, пиридоксин (витамин B6), цианокобаламин (витамин B12) и рибофлавин (витамин B1).

Гомоцистеин не является структурным элементом белков, а потому не поступает в организм с пищей. В физиологических условиях единственным источником гомоцистеина в организме является превращение метионина.

Гомоцистеин обладает выраженным токсическим действием на клетку. Для защиты клетки от повреждающего действия гомоцистеина существуют специальные механизмы выведения его из клетки в кровь. Поэтому, в случае появления избытка гомоцистеина в организме, он начинает накапливаться в крови, и основным местом повреждающего действия этого вещества становится внутренняя поверхность сосудов.

Для превращения избытка гомоцистеина в метионин нужны высокие концентрации активной формы фолиевой кислоты (5-метилтетрагидрофолата). Основным ферментом, обеспечивающим превращение фолиевой кислоты в ее активную форму, является 5,10 метилентетрагидрофолат-редуктаза (MTHFR). Снижение активности этого фермента — одна из важных причин накопления гомоцистеина в организме. (рис. 1)

Обратите внимание на то, что гомоцистеин может образовываться только из метионина. Гомоцистеин может превращаться либо в цистатионин, который в дальнейшем используется для синтеза цистеина, либо в метионин. На всех ключевых этапах метаболизма метионина и гомоцистеина важную роль играют витамины. Красным цветом обозначен цикл превращения метионина, зеленым — цикл превращения фолиевой кислоты. MTHFR — 5,10 метилентетрагидрофолат-редуктаза.
Метионин, гомоцистеин и фолиевая кислота являются аминокислотами. Аминокислоты являются важнейшими субстратами метаболизма азота в организме. От аминокислот берут начало белки, ферменты, пуриновые и пиримидиновые основания (и нуклеиновые кислоты), пиррольные производные (порфирины), биологически активные соединения пептидной природы (гормоны), а также ряд других соединений. При необходимости аминокислоты могут служить источником энергии, главным образом за счет окисления их углеродного скелета.
В живых организмах аминокислоты образуют пул, величина которого во взрослом состоянии остается в физиологических условиях постоянной. Она соответствует разнице между поступлением аминокислот извне или иногда из эндогенных источников, и расходом аминокислот, служащих субстратами в анаболических и катаболических процессах. Живые организмы не запасают аминокислоты и белки впрок, поэтому необходимое количество азота (лучше в форме аминокислот) должно поступать с пищей. Во взрослом организме в физиологических условиях количество поступающего и выводящегося азота одинаково (азотное равновесие).
Аминокислоты из экзогенных источников (из пищи) всасываются в пищеварительном тракте и переносятся кровью в печень и другие ткани и органы, где они далее используются. Кроме того, источником аминокислот (эндогенный источник) могут служить тканевые белки организма, которые постоянно подвергаются метаболизму с освобождением входящих в них аминокислот. Эти аминокислоты используются для синтеза новых белков лишь в малой степени, однако эндогенные источники очень важны, поскольку они обеспечивают около двух третей всего пула аминокислот, и только одна треть аминокислот поступает из пищи.
Незаменимые аминокислоты – это те аминокислоты, которые не могут синтезироваться данным организмом. Для человека это валин, лейцин, изолейцин, лизин, метионин, треонин, фенилаланин, триптофан и, в определенных условиях, также аргинин и гистидин.

История вопроса

В 1932 г. De Vigneaud открыл гомоцистеин как продукт деметилирования метионина. Через несколько лет был открыт и второй путь метаболизма гомоцистеина — транссульфурация. В 1962 г. был открыт синдром гомоцитеинурии (гомоцистеин в моче), связанный с дефицитом фермента цистатионин синтазы. При данном заболевании отмечаются умственная отсталость, деформации костей, смещение хрусталика, прогрессирующие сердечно-сосудистые заболевания и очень высокая частота тромбоэмболии. Kilmer McCully углубленно изучал больных с высокими уровнями гомоцистеина в крови и обнаружил связь гипергомоцистеинемии с развитием тяжелых сосудистых заболеваний. Эти исследования послужили основой предложенной им в 1975 г. гомоцистеиновой теории атеросклероза. Он был убежден, что существует связь между уровнем гомоцистеина, витаминной недостаточностью и заболеваниями сердца.

Исследования последних 15 лет подтвердили и углубили гомоцистеиновую теорию развития сосудистых нарушений. Ежегодно появляются десятки публикаций, посвященных разным сторонам этой проблемы. Однако, к сожалению, в настоящее время только немногие лаборатории могут определять уровень гомоцистеина в крови.

Причины повышения уровня гомоцистеина в крови

В течение жизни уровень гомоцистеина в крови постепенно повышается. До периода полового созревания уровни гомоцистеина у мальчиков и девочек примерно одинаковы (около 5 мкмоль/л). В период полового созревание уровень гомоцистеина повышается до 6-7 мкмоль/л, у мальчиков это повышение более выражено, чем у девочек.

У взрослых уровень гомоцистеина колеблется в районе 10-11 мкмоль/мл, у мужчин этот показатель обычно выше, чем у женщин. С возрастом уровень гомоцистеина постепенно возрастает, причем у женщин скорость этого нарастание выше, чем у мужчин. Постепенное нарастание уровня гомоцистеина с возрастом объясняют снижением функции почек, а более высокие уровни гомоцистеина у мужчин — большей мышечной массой.

Во время беременности в норме уровень гомоцистеина имеет тенденцию к снижению. Это снижение происходит обычно на границе первого и второго триместров беременности, и затем остается относительно стабильным. Нормальные уровни гомоцистеина восстанавливаются через 2-4 дня после родов. Считается, что снижение уровня гомоцистеина при беременности благоприятстствует плацентарному кровообращению. Уровень гомоцистеина в крови обратно пропорционален массе плода и новорожденного.

Уровень гомоцистеина в крови может повышаться по многим причинам. Одним из факторов является повышенное поступление метионина с пищей. Поэтому во время беременности дополнительное назначение метионина в таблетках, до сих пор практикуемое некоторыми врачами, следует проводить с осторожностью и под контролем уровня гомоцистеина. Самыми частыми причинами повышения уровня гомоцистеина являются витаминодефицитные состояния. Особенно чувствителен организм к недостатку фолиевой кислоты и витаминов B6, B12 и B1. Предполагается, что повышенную склонность к гипергомоцистеинемиии имеют курящие. Потребление больших количеств кофе является одним из самых мощных факторов, способствующих повышению уровня гомоцистеина в крови. У лиц, выпивающих более 6 чашек кофе в день, уровень гомоцистеина на 2-3 мкмоль/л выше, чем у не пьющих кофе. Предполагается, что негативное действие кофеина на уровень гомоцистеина связано с изменением функции почек. Уровень гомоцистеина часто повышается при сидячем образе жизни. Умеренные физические нагрузки способствуют снижению уровня гомоцистеина при гипергомоцистеинемии. Потребление небольших количеств алкоголя может снижать уровень гомоцистеина, а большие количества спиртного способствуют росту гомоцистеина в крови.

На уровень гомоцистеина влияет прием целого ряда лекарств. Механизм их действия может быть связан с влиянием на действие витаминов, на продукцию гомоцистеина, на функцию почек, и на уровень гормонов. Особенное значение имеют метотрексат (антагонист фолиевой кислоты, часто применяется для лечения псориаза), противосудорожные препараты (фенитоин и др., опустошают запасы фолиевой кислоты в печени), закись азота (препарат, использующийся при наркозе и при обезболивании родов, инактивирует витамин B12), метформин (препарат, использующийся для лечения сахарного диабета и синдрома поликистозных яичников) и антагонисты H2-рецепторов (влияют на всасывание витамина B12), эуфиллин (подавляет активность витамина B6, часто применяется в акушерских стационарах для лечения гестозов). На уровень гомоцистеина может неблагоприятно влиять прием гормональных контрацептивов, но это бывает не всегда.

Еще одним фактором, способствующим повышению уровня гомоцистеина, являются некоторые сопутствующие заболевания. Самыми важными из них являются витаминодефицитные состояния и почечная недостаточность. Заболевания щитовидной железы, сахарный диабет, псориаз и лейкозы могут способствовать значительному росту уровня гомоцистеина в крови.

Одной из главных причин витаминодефицитных состояний, приводящих к гипергомоцистеинемии, являются заболевания желудочно-кишечного тракта, соопровождающиеся нарушением всасывания витаминов (синдром мальабсорбции). Это объясняет более высокую частоту сосудистых осложнений при наличии хронических заболеваний ЖКТ, а также то, что при B12-витаминодефиците частой причиной смерти служит не анемия, а инсульты и инфаркты.

Одним из важных факторов, способствующих росту гомоцистеина в крови является наследственная предрасположенность. Наиболее изученным является дефект фермента 5,10 метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR). MTHFR обеспечивает превращение 5,10-метилентетрагидрофолата в 5-метил-тетрагидрофолат, являющийся главной циркулирующей в организме формой фолиевой кислоты. В свою очередь, фолиевая кислота используется во многих биохимических путях, включая метилирование гомоцистеина и других веществ и синтез нуклеотидов. Ген MTHFR находится на первой хромосоме в локусе 1p36.3. Существует несколько аллельных вариантов этого фермента, вызывающих тяжелую недостаточность MTHFR, но большинство из этих вариантов очень редки. Практическое значение имеют два аллеля: термолабильный аллель C677T и аллель A1298C (иногда обозначается как C1298A). Аллель С677Т является результатом точечной мутации, при которой в позиции 677 аланин заменен на валин. При этом нормальный генотип обозначается как СС (на обеих хромосомах нормальные варианты гена), гетерозиготный — как СТ (носительство, на одной хромосоме — нормальный ген, а на другой — мутантный), гомозиготный по мутантному гену генотип — как TT (на обеих хромосомах мутантный ген). В настоящее время ДНК-диагностика мутации C677T проводится в некоторых медицинских центрах Москвы. Особенности данной мутации представлены на рис. 2.

Рис. 2 C677T-полиморфизм 5,10 метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR) влияет на распределение соединений фолиевой кислоты (выделены зеленым цветом), используемых для синтеза ДНК и РНК, и 5-метилтетрагидрофолата, необходимого для реметилирования гомоцистеина (Hсy), а значит — для синтеза белка. Секторная диаграмма показывает распределение генотипов, типичное для европейских популяций, а размеры стрелок показывают относительную ферментную активность MTHFR.
Сокращения: AdoMet, S-аденозилметионин; CHOTHF, формилтетрагидрофолат; CHTHF, метенилтетрагидрофолат; CH2THF, 5,10-метилентетрагидрофолат; CH3DNA, метилированная ДНК; CH3THF, 5-метилтетрагидрофолат; DHF, дигидрофолат; dTMP, диокситимидин-5’-монофосфат;dUMP, деоксиуридин-5’-монофосфат; FAD, флавинадениндинуклеотид; Hcy, гомоцистеин; Met, метионин; THF, тетрагидрофолат; protein, белок; DNA, ДНК; RNA, РНК; purines, пуриновые основания. CC и TT — гомозиготные генотипы, CT — гетерозиготный генотип.
При снижении активности фермента, 5-метилтетрагидрофолата может не хватать для эффективного перевода гомоцистеина в метионин, и гомоцистеин начинает накапливаться в организме.

Уровень гомоцистеина	Частота 1	Частые причины 1
Умеренное повышение (15-30 мкмоль/л)	10%	Нездоровый образ жизни, включая плохое и несбалансированное питание Полиморфизм MTHFR в сочетании с низким фолатным статусом (S-фолат на нижней границе нормы) Недостаток фолиевой кислоты Умеренный дефицит витамина B12 Почечная недостаточность Гиперпролиферативные нарушения Прием лекарств
Повышение средней степени тяжести (30-100 мкмоль/л)	100 мкмоль/л)	0,02%	Тяжелый дефицит витамина B12 Дефицит CBS (гомозиготная форма)

Таблица 1. Частые причины различных степеней гипергомоцистеинемии

1 Данные о причинах гомоцистеинемии и ее частоте даны на основании европейских исследований. Эти данные могут значительно варьировать в разных популяциях. По нашим данным, частота умеренной гипергомоцистеинемии в Москве значительно превышает среднеевропейские цифры. Умеренное повышение гомоцистеина у москвичек часто определяется даже на фоне приема больших доз витаминов, что может быть связано с высокой частотой нарушений усвоения витаминов в желудке и кишечнике.
Сокращения: CBS — цистатионин-бета-синтаза

Гипергомоцистеинемия и патология беременности

Гипергомоцистеинемия приводит к повреждению и активации эндотелиальных клеток (клеток выстилки кровеносных сосудов), что значительно повышает риск развития тромбозов. Не все детали механизма патологического действия гипергомоцистеинемии до конца изучены, но многое уже известно.

Тромбогенное действие гомоцистеина может быть связано с повреждением клеток эндотелия, неспецифическим ингибированием синтеза простациклина, активацией фактора V, торможением активации протеина C, даун-регуляцией экспрессии тромбомодулина, блокадой связывания тканевого активатора плазминогена эндотелиальными клетками. Кроме того, высокие уровни гомоцистеина усиливают агрегацию тромбоцитов вследствие снижения синтеза эндотелием релаксирующего фактора и NO, индукции тканевого фактора и стимуляции пролиферации гладкомышечных клеток.

Микротромбообразование и нарушения микроциркуляции приводят к целому ряду акушерских осложнений. Нарушение плацентации и фетоплацентарного кровообращения могут быть причиной репродуктивной недостаточности: невынашивания беременности и бесплодия в результате дефектов имплантации зародыша. На более поздних стадиях беременности гипергомоцистеинемия является причиной развития хронической фетоплацентарной недостаточности и хронической внутриутробной гипоксии плода. Это приводит к рождению детей с низкой массой тела и снижению функциональных резервов всех жизнеобеспечивающих систем новорожденного и развития целого ряда осложнений периода новорожденности.

Гипергомоцистеинемия может быть одной из причин развития генерализованной микроангиопатии во второй половине беременности, проявляющейся в виде позднего токсикоза (гестоза): нефропатии, преэкламсии и экламсии. Для гипергомоцистеинемии характерно развитие тяжелых, часто неуправляемых состояний, которые могут приводить к досрочному прерыванию беременности по медицинским показаниям. Рождение незрелого недоношенного ребенка в таких случаях сопровождается высокой детской летальностью и большим процентом неонатальных осложнений.

Гомоцистеин свободно переходит через плаценту и может оказывать тератогенное и фетотоксическое действие. Было доказано, что гипергомоцистеинемия является одной из причин анэнцефалии и незаращения костномозгового канала (spina bifida). Аненцефалия приводит к стопроцентной летальности, а spina bifida — к развитию серьезных неврологических проблем у ребенка, включая моторный паралич, пожизненную инвалидность и преждевременную смерть. Нельзя исключить прямое токсическое действие избыточного уровня гомоцистеина на нервную систему плода.

Гипергомоцистеинемия может быть не только причиной, но и спутником акушерских осложнений. Предполагается, что в некоторых случаях проблемы могут быть связаны не только с высоким уровнем гомоцистеина, но и с теми состояниями, которые являются причиной развития гипергомоцистеинемии (витаминодефицитные состояния, сопутствующие заболевания и т. д.)

Следует помнить, что гипергомоцистеинемия может сопровождаться развитием вторичных аутоиммунных реакций и в настоящее время рассматривается как одна из причин антифосфолипидного синдрома. Аутоиммунные факторы могут мешать нормальному развитию беременности и после устранения высокого уровня гомоцистеина.

Диагностика гипергомоцистеинемии

Для диагностики гипергомоцистеинемии проводится определение уровня гомоцистеина в крови. Для дифференциальной диагностики различных форм гомоцистеинемии иногда используются нагрузочные пробы с метионином (определение уровня гомоцистеина натощак и после нагрузки метионином).

Для выяснения причин гипергомоцистеинемии проводится ДНК-диагностика наследственных дефектов ферментов, участвующих в обмене метионина и фолиевой кислоты, в частности, MTHFR, и определение уровня витаминов B6, B12, B1 и фолиевой кислоты в крови.

При обнаружении высокого уровня гомоцистеина в крови рекомендуется проведение тестов, позволяющих исключить дополнительные факторы риска развития сосудистых и акушерских осложнений. Мы рекомендуем проведение гемостазиограммы, анализа крови на волчаночный антикоагулянт, анализа на антифосфолипидные и анти-ДНК-антитела, антитела к щитовидной железе, антитела к фактору роста нервов и анализ крови на наследственные дефекты гемостаза (лейденскую мутацию и наследственные дефекты протромбина). По показаниям могут быть назначены и другие анализы.

Показания к анализу крови на гомоцистеин

Учитывая серьезность возможных последствий гипергомоцистеинемии, Центр иммунологии и репродукции рекомендует проверять уровень гомоцистеина всем женщинам, готовящимся к беременности. В обязательном порядке следует проверять уровень гомоцистеина у пациенток с бывшими ранее акушерскими осложнениями и у женщин, у родственников которых были инсульты, инфаркты и тромбозы в возрасте до 45-50 лет.

Лечение гипергомоцистеинемии

При обнаружении гипергомоцистеинемии проводится специально подобранная терапия высокими дозами фолиевой кислоты и витаминов группы B (В6, B12, B1). Учитывая то, что во многих случаях витаминодефицитное состояние бывает связано с нарушением всасывания витаминов в желудочно-кишечном тракте, лечение, как правило начинают с внутримышечного введения витаминов группы B. После снижения уровня гомоцистеина до нормы (5—15 мкг/мл) назначаются поддерживающие дозы витаминов per os.

Во время беременности может быть показано проведение антиагрегантной терапии (малые дозы аспирина, выступающего в данном случае в качестве своеобразного витамина беременности, малых доз препаратов гепаринового ряда). При наличии антифосфолипидного синдрома может быть назначено дополнительное лечение.

Гипергомоцистеинемия — патологическое состояние, своевременная диагностика которого в подавляющем большинстве случаев позволяет назначить простое, безопасное и эффективное лечение, в десятки раз снижающее риск осложнений у матери и ребенка.

Провоцирует инфаркты и даже патологии плода. Что вам надо знать о гомоцистеине?

Повышение уровня гомоцистеина — одна из главных причин инфарктов, инсультов, атеросклероза. Самое опасное, что почувствовать повышение этой аминокислоты в крови невозможно — процесс не имеет каких-то видимых симптомов. А спровоцировать его может даже злоупотребление кофе.

Кому нужно обратить внимание на уровень гомоцистеина и как не допустить развития серьезных сердечно-сосудистых заболеваний, рассказала кардиолог медицинского центра «Нордин» Надежда Кирковская.

Что такое гомоцистеин и за что он отвечает

— Что такое гомоцистеин?

— Это аминокислота — побочный продукт обмена метионина, незаменимой аминокислоты. Она не поступает в организм с пищей и не входит в состав белков.

— На что влияет гомоцистеин?

— Считается, что при низком уровне он не оказывает никакого влияния на здоровье.

Норма гомоцистеина зависит от возраста. В детстве у мальчиков и девочек почти одинаковый уровень этой аминокислоты — 5-6 мкмоль/л. Во время полового созревания он возрастает до 6-7 мкмоль/л. У взрослых нормальный уровень гомоцистеина — 10-15 мкмоль/л. Как правило, у мужчин он немного выше, чем у женщин.

Важная задача — держать уровень гомоцистеина на минимуме. Его повышение токсично для организма. Например, от 8 мкмоль/л считается токсичным для беременных, с 12 — для взрослых обоих полов.

Чем опасен дефицит фолиевой кислоты и витаминов группы В

— Из-за чего уровень этой аминокислоты повышается?

— Гомоцистеин не попадает в организм из пищи, а образуется в клетках организма. В норме он быстро превращается в аминокислоты метионин и цистеин. Чтобы эти превращения произошли, нужны фолиевая кислота, витамины В6 и В12. Основная причина повышения и накопления гомоцистеина — дефицит фолатов и витаминов группы В. Часто гипергомоцистеинемия связана с генетическими причинами.

Также уровень аминокислоты может повышаться из-за:

• сахарного диабета;
• нарушений функции почек;
• тяжелого псориаза;
• гипотериоза;
• гиподинамии, то есть малоподвижного образа жизни;
• заболеваний кишечника;
• некоторых лекарственных препаратов (глюкокортикостероиды, антифолаты, фибраты, противосудорожные и др.);
• наследственных ферментопатий;
• злоупотребления кофе (у пациентов, которые выпивают более 6 чашек кофе в день, уровень гомоцистеина повышается чаще);
• избыточного потребления животных белков, которые являются источником метионина;
• курения.

— К чему ведет повышенный уровень гомоцистеина?

— Гомоцистеин участвует в обмене веществ. Когда он повышается, то начинает атаковать внутреннюю выстилку сосудов, что может привести к:

• патологиям плода и невынашиванию беременности у женщин;
• артериальным и венозным тромбозам;
• тромбоэмболиям участков сосудистого русла;
• атеросклерозу;
• инфаркту;
• инсульту.

Повышение концентрации гомоцистеина в плазме на 5 мкмоль/л увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний в 1,3-1,7 раза.

Кому нужно следить за уровнем гомоцистеина

— В каком случае кардиолог назначает анализ на уровень гомоцистеина в крови?

— Такой анализ можно проводить в качестве скрининга практически всем пациентам. Лучше заранее выявить повышение уровня этой аминокислоты и предотвратить его последствия. Повлиять на изменения в сосудах, которые уже произошли, мы не в силах. И, конечно же, инфаркты, инсульты и тромбозы тоже лучше не допустить, чем лечить.

Основная опасность в том, что внешне повышенный уровень гомоцистеина никак не проявляется. Поэтому здесь мы ориентируемся только на наличие отягчающих факторов и на клинические показатели.

Есть и группы риска. Проверять уровень гомоцистеина рекомендую:

• больным сахарным диабетом. Обязательно, если у пациента есть сочетание сахарного диабета и ишемической болезни сердца;
• пациентам с наследственной или приобретенной ишемической болезнью сердца;
• пациентам, у родственников которых частые сердечно-сосудистые заболевания и тромбозы;
• пациентам с артериальными и венозными тромбозами в анамнезе;
• женщинам, планирующим беременность. Особенно, если у них уже были в анамнезе осложнения беременности и тромбозы;
• курящим;
• людям, которые хронически злоупотребляют алкоголем;
• людям, которые ведут сидячий, малоподвижный образ жизни.

Пожилые люди чаще подвержены повышению уровня гомоцистеина. У них замедляется обмен веществ, зачастую нарушены функции почек. Поэтому вывод излишков аминокислоты из организма может быть затруднен.

— Нужно ли дополнительно проверять уровень фолиевой кислоты, если есть повышенный уровень гомоцистеина?

— Достаточно сдать анализ на гомоцистеин. По уровню гомоцистеина мы увидим, что у пациента есть проблемы с фолатами.

— Как часто нужно сдавать анализ на гомоцистеин тем, кто находится в группе риска?

— Это зависит от клинической ситуации. Если пациент сдал анализ и его результаты хорошие, нет необходимости сдавать анализ ранее, чем через год. Если мы выявляем повышенный уровень гомоцистеина, то назначается лечение, а после — повторные исследования.

Как нормализовать уровень гомоцистеина

— Как лечить повышенный гомоцистеин?

— Чаще всего при гомоцистеинемии рекомендуют L-метилфолат и другие витамины группы B. Но важно помнить, что каждый случай индивидуальный и правильное лечение назначает только врач.

Особенность лечения в том, что современному человеку часто не хватает фолатов из пищи. А низкая активность фермента, который помогает усваиваться обычной фолиевой кислоте, усугубляет проблему.
Эта ситуация встречается у 62% людей нашей популяции.

Поэтому ученые пришли к выводу, что эффективнее назначать биологически доступный Л-метилфолат. Он является готовой биологически активной формой фолата, которая сразу включается в метаболизм и работает у всех пациентов, независимо от генетики.

— По вашим наблюдениям, насколько хорошо повышенный гомоцистеин поддается коррекции?

— Если вовремя обнаружить повышение и назначить необходимые лекарства, то коррекция проходит успешно. Исследования европейских ученых показали, что назначение пациентам фолатов в течение 3 лет снизило уровень гомоцистеина на 26%. Это хороший показатель.

По некоторым данным, прием фолатов, назначенных врачом, в дозировке 400-800 мкг в сутки снижает гомоцистеин на 40-50%.
Но помните: в каждом случае дозировку назначает лечащий врач.

Если уже есть осложнения гипергомоцистеинемии в виде инфарктов, инсультов, тромбозов, атеросклероза, сам процесс мы уже обратить не можем, но можем его замедлить и избавить пациента от развития осложнений.