Первичный склерозирующий холангит

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ)

Хроническое холестатическое заболевание печени с комплексной этиологией, приводящее к повреждению внутрипеченочных и внепеченочных желчных протоков.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ наверх

У 15–45 % больных бессимптомное течение. Симптомы: хроническая усталость, зуд кожи, потеря массы тела, симптомы рецидивирующего воспаления желчных путей (эпизоды желтухи, лихорадки и боли в области правого подреберья). При объективном обследовании пожелтение кожи и слизистых оболочек, многочисленные расчесы. В развернутой стадии могут присутствовать симптомы цирроза печени и его осложнений →разд. 7.12. У ≈70 % больных сопутствует неспецифический язвенный колит (НЯК) или — реже — болезнь Крона (БК); также панкреатит (10–25 %), сахарный диабет (5–15 %), другие аутоиммунные болезни. Через 10–15 лет от постановки диагноза >50 % больных нуждаются в трансплантации печени.

Дополнительные методы исследования

1. Лабораторные исследования:

1) биохимические исследования крови — повышенная активность ЩФ и/или ГТП (обычно 3–10 × ВГН), а также АСТ и АЛТ (обычно 2–4 × ВГН) в сыворотке крови, повышенная концентрация билирубина в сыворотке крови (у ≈60 % больных в пределах нормы на момент постановки диагноза), гипергаммаглобулинемия (повышение концентрации IgG и IgM у 45–80 % больных);

2) иммунологические тесты — аутоантитела ANA и SMA (в 20–50 %), pANCA (в 30–80 %).

2. МРХПГ: золотой диагностический стандарт; позволяет обнаружить характерные сужения с последующим расширением желчных путей (могут присутствовать как на внутрипеченочном, так и на внепеченочном отрезке).

3. ЭРХПГ: инвазивное исследование, котрое должно выполняться, если МРХПГ не подтверждает диагноз или в клинической ситуации, требующей непосредственного терапевтического вмешательства (сфинктеротомия, протезирование желчных путей) и взятия материала для цитологического исследования в случае подозрения рака желчных протоков.

4. Биопсия печени: показана, когда диагноз на основании МРХПГ или ЭРХПГ сомнительный, а также имеется клиническое подозрение цирроза печени (подтверждение выраженного фиброза, имеет значительное клиническое значение).

Типичная картина желчных протоков при ЭРХПГ или МРХПГ. Если картина при этих исследованиях нормальная, а клиническая картина указывает на ПСХ → гистологическое исследование биоптата печени (если гистологическая картина типичная для ПСХ, диагностируется форма ПСХ с поражением только мелких желчных протоков).

Воспаление желчных путей, ассоциированное с антителами IgG4, другие хронические заболевания печени, протекающие с холестазом (напр. первичный холангит, синдром исчезающих желчных протоков, эозинофильное воспаление желчных протоков), вторичный склерозирующий холангит (напр. после ятрогенного повреждения желчных путей или сосудов, ответственных за их кровоснабжение), врожденные аномалии желчных протоков (напр. синдром Алажилля (гипоплазия внутрипеченочных желчных путей), болезнь Кароли (кистоз внутрипеченочных желчных протоков), инфекционные холангиопатии (напр. у больных СПИДом), заражение китайской двуусткой).

1. Урсодезоксихолевая кислота п/о 13–15 мг/кг/сут — обычно не назначается рутинно всем больным, но может снижать риск дисплазии и рака толстого кишечника у больных ПСХ с сопутствующим НЯК.

3. Профилактика и лечение остеопороза →разд. 16.16.

1. Эндоскопическое лечение: у больных с доминирующим сужением желчных протоков можно выполнить эндоскопическую баллонную дилатацию или протезирование желчных протоков (эффективность 60–90 %).

2. Трансплантация печени: показания — рецидивирующие эпизоды острого воспаления желчных протоков, отсутствие улучшения после фармакологического и эндоскопического лечения выраженных сужений желчных протоков, признаки устойчивой к консервативному лечению терминальной стадии печеночной недостаточности, устойчивый к лечению зуд кожи. После трансплантации 5 лет выживает ≈80 %. ПСХ может рецидивировать в трансплантате.

1. Повышенный риск развития злокачественных новообразований: рак желчных протоков (в 10–20 %), гепатоцеллюлярный печеночно-клеточный рак (риск повышен, если развивается цирроз печени), рак поджелудочной железы (риск 14-кратно выше, чем в общей популяции), рак толстого кишечника (ПСХ дополнительно увеличивает риск, связанный с НЯК), рак желчного пузыря (в 2 %).

Первичный склерозирующий холангит

Авторы: И.Н. Скрыпник, д.м.н., профессор, кафедра последипломного образования врачей-терапевтов Высшего государственного учебного заведения Украины «Украинская медицинская стоматологическая академия», г. Полтава

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) – хроническое холестатическое заболевание, характеризующееся:
– негнойным деструктивным воспалением (аутоиммунное заболевание);
– склерозом внутри- и внепеченочных желчных протоков с тенденцией к прогрессированию;
– в терминальной стадии – развитием билиарного цирроза, портальной гипертензии и преждевременной смерти от печеночной недостаточности.

Частота ПСХ у больных неспецифическим язвенным колитом (НЯК) составляет 2,4-5,6% (наивысший показатель зарегистрирован в Швеции – 6,3 на 100 тыс. населения).
В 50-70% случаев ПСХ связан с воспалительными заболеваниями кишечника (НЯК, болезнь Крона) и ассоциируются с различными аутоиммунными состояниями (тиреоидит Риделя, тимома, системная красная волчанка, узелковый периартериит, ревматоидный артрит, системная склеродермия), целиакией, бронхоэктатической болезнью, муковисцидозом. В 25-30% случаев ПСХ протекает изолировано.

Этиология и патогенез
Этиология ПСХ не известна.
Потенциальные этиологические факторы ПСХ:
• семейная и генетическая предрасположенность: установлена взаимосвязь с гаплотипами HLA-В8 (60-80%), DR3 (25-70%), DRW52 (100%); у HLA DR3-позитивных больных НЯК вероятность ПСХ увеличивается в 10 раз;
• иммунные механизмы – лимфоцитарная инфильтрация, аутоантитела, повышение уровня IgМ, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК);
• клеточный механизм: при ПСХ билиарные эпителиальные клетки экспрессируют HLA ІІ класса; количество СD4+-клеток в воспалительных инфильтратах портальных трактов снижено по сравнению с первичным билиарным циррозом (ПБЦ) и аутоиммунным гепатитом (АИГ) 1 типа;
• гуморальный иммунитет:
– гипергаммаглобулинемия с преобладанием IgМ;
– повышение титра аутоантител: антинуклеарных (ANA), к гладкой мускулатуре (SMA), перинуклеарных антинейтрофильных цитоплазматических антител (p-ANСА) – патогномоничный маркер, антирибосомальных p-антител (ARP);
– увеличение концентрации ЦИК в сыворотке крови и желчи;
– активация системы комплемента.

Лабораторная диагностика
Первыми наиболее характерными показателями гепатобилиарных нарушений являются повышение активности ферментов холестаза (ГГТП и ЩФ). При незначительном увеличении активности ГГТП и нормальных значениях ЩФ целесообразно определение активности лейцинаминопептидазы (ЛАП). В 90% случаев при ПСХ наблюдается повышение активности АлАТ и АсАТ (цитолитический синдром), при этом активность АлАТ значительно превышает активность АсАТ. Заболевание проявляется незначительной гипербилирубинемией и увеличением уровня IgМ; повышением уровня ЦИК (70% случаев); в низких титрах определяются антимитохондриальные антитела (АМА) (до 5% случаев), антитела к гладкой мускулатуре (11% случаев). В 65% случаев определяются p-АNСА, при изолированном течении ПСХ (без НЯК) – в 40% случаев. У 25% здоровых родственников пациентов с ПСХ (даже при условии отсутствия p-АNСА у больного) диагностируется p-АNСА при АИГ 1 типа.
Субстратом p-АNСА у больных ПСХ являются IgG₁ и IgG₃, при аутоиммунном гепатите – IgG₁.

Инструментальные методы исследования
С помощью ультрасонографии у больных ПСХ выявляют утолщение стенок желчных протоков. Компьютерная томография позволяет определить минимально расширенные участки на протяжении желчных протоков (схожесть изменений при диффузной холангиокарциноме). Методом выбора при ПСХ является эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ).
При ПСХ короткие и кольцеобразные множественные стриктуры внутри- и внепеченочных протоков равномерно распределены и чередуются с участками нормальных или слегка дилатированных протоков – симптом «бус», или «четок». При этом контрастирование только центральных веток и «обеднение» рисунка мелких протоков свидетельствуют о прогрессировании склероза.
В 20% случаев при ПСХ поражаются только внепеченочные или только внутрипеченочные протоки. При поражении мелких протоков отсутствуют изменения на холангиограммах.
На ІІ-ІІІ, ІІІ-ІV стадиях ПСХ используют магнитно-резонансную холангиографию, которая облегчает достоверную оценку внутри- и внепеченочных желчных протоков и дополняет данные ЭРХПГ.
Для установления диагноза ПСХ необходимо исключить наследственные аномалии, холедохолитиаз, первичную операционную травму и малигнизацию, которые могут быть причиной развития стриктур.

Дифференциальная диагностика
ПХС следует дифференцировать с холангиокарциномой, характеризующейся значительно расширенными желчными протоками, прогрессирующей облитерацией на серии холангиограмм (для уточнения диагноза рекомендуется биопсия печени).
Вторичный склерозирующий холангит развивается вследствие бактериальной инфекции на фоне механического препятствия оттоку желчи (камни, стриктуры) при расширении желчного протока выше места препятствия.
ПБЦ болеют преимущественно женщины среднего возраста с клинико-биохимическим синдромом холестаза при наличии антимитохондриальных антител в высоком титре. При ПБЦ в биоптатах печени больных преобладают изменения мелких желчных протоков, при ПСХ -крупных протоков.

Осложнения
ПХС может сопровождаться развитием ряда осложнений:
• бактериального холангита (15-35%) – боль в правом подреберье, желтуха, лихорадка, возникающие после операций наложения печеночно-кишечных анастомозов или на фоне других осложнений (камни, опухоли желчных протоков), что редко наблюдается при типичном течении ПСХ;
• холедохолитиаза (22-56%) – при отсутствии камней в желчном пузыре как следствие вторичного стаза желчи, обусловленного склеротическим процессом;
• хронического панкреатита (20-23%) – на фоне склероза панкреатического протока при выраженных стриктурах;
• холангиокарциномы (6-18%) – позитивные онкомаркеры СА 19-9 и РЭА (в 86% случаев); противопоказана трансплантация печени, выживаемость в среднем составляет 12 мес.

Лечение
Больным ПСХ необходимо придерживаться рекомендаций по поводу рациона и режима питания. При наличии стеатореи следует ограничить прием нейтральных жиров до 40 г/сут, при этом дополнительным источником жиров могут служить триглицериды со средней длиной цепи до 40 г/сут в виде эмульсии (молочного коктейля). Целесообразно пить обезжиренное молоко как источник кальция.
Кроме того, необходимо регулярно вводить жирорастворимые витамины:
– перорально:
К (10 мг/сут), А (25000 МЕ/сут), D (400-4000 МЕ/сут);
– парентерально (внутримышечно):
К (10 мг 1 раз в месяц), А (100000 МЕ 3 раза в месяц), D (100000 МЕ 1 раз в месяц).
Терапия ПСХ предусматривает применение холестирамина – ионообменной смолы, связывающей соли желчных кислот в просвете кишечника и выводящей их с калом, что уменьшает зуд кожи. Препарат принимают по 4 г (1 пакетик) 3 раза в сутки перед приемом пищи; поддерживающая доза – 12 г/сут. Холестирамин назначают в минимальных эффективных дозах, так как он ухудшает всасывание кальция, жирорастворимых витаминов и лекарств, принимающих участие в энтерогепатической циркуляции.
Применение при ПСХ урсодезоксихолевой кислоты в дозе 15-20 мг/кг/сут способствует уменьшению зуда кожи вследствие холеретического действия или уменьшения образования токсичных желчных кислот. Синергический эффект отмечается при сочетанном применении препаратов урсодезоксихолевой кислоты и S-адеметионина в дозе 800-1200 мг/сут, что более эффективно снижает токсическое действие желчных кислот.
Антигистаминные средства и фенобарбитал назначают с целью достижения седативного действия. Рифампицин (300-450 мг/сут) применяют в течение 5-7 дней, учитывая эффект ингибирования захвата желчных кислот.
При рефрактерном зуде, сочетающемся с гиперхолестеринемией и ксантоматозной нейропатией, показан плазмаферез. Ежедневное ультрафиолетовое излучение по 9-12 мин уменьшает зуд и пигментацию.
Хирургическое вмешательство при ПСХ – бужирование гепатохоледоха с наложением Т-образного дренажа при условии значительной стриктуры желчных протоков; кроме того, применяют билатеральную гепатикоеюностомию.
Однако наиболее эффективным методом лечения ПСХ является трансплантация печени: у больных ПСХ годичная выживаемость после пересадки печени составляет 71-89%, 2-летняя – 83%, 5-летняя – 66-72%.
Показания к трансплантации печени у больных ПСХ:
• персистирующая желтуха (с повышением уровня билирубина более чем в 5 раз от нормы);
• цирроз печени;
• рецидивирующий бактериальный холангит, не контролируемый антибиотиками.

Средняя продолжительность жизни больных после установления диагноза ПСХ составляет 5-17 лет. У 60-70% больных с бессимптомным течением ПСХ клинические проявления заболевания появляются в течение 7 лет, у 1/3 больных развивается печеночноклеточная недостаточность. Прогноз при ПСХ хуже, чем при поражении только внепеченочных желчных протоков. При НЯК наличие ПСХ увеличивает риск дисплазии и развития колоректального рака, при гаплотипе НLA DR4 наблюдается быстрое прогрессирование ПСХ с развитием терминальной стадии в молодом возрасте.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

Сучасні світові тенденції показують, що проблема зайвої ваги й ожиріння з кожним роком стає все актуальнішою. Так, за ­останні півстоліття кількість людей з ожирінням на планеті зросла більш ніж утричі. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), станом на 2016 рік понад 1,9 млрд дорослих старше 18 років мали надмірну вагу, із них понад 650 млн – ожиріння (ВООЗ, 2021). Не дивно, що тема ожиріння та зайвої ваги обговорюється на багатьох вітчизняних і міжнародних заходах, спрямованих на безперервний професійний розвиток лікарів. Не став винятком і науково-освітній проєкт «Школа ендокринолога», у рамках якого був проведений майстер-клас «5 кроків у менеджменті ожиріння». .

Хронічний нейропатичний біль (НБ) – це патологія нервової системи, яка характеризується постійним або повторюваним епізодичним болем, що триває >3 міс. Больові відчуття протягом тривалого часу значно погіршують життя людини, серйозно впливаючи як на її стан здоров’я, так і на економічні витрати. Для усунення больового синдрому все більше провідних неврологів застосовують міорелаксанти, які дозволяють зменшити надмірний потік імпульсів від уражених м’язових волокон. Про власний досвід застосування міорелаксантів у своїй доповіді на науково-практичній конференції «Клініко-практичні аспекти в сучасній неврології» розповіла завідувачка кафедри неврології та рефлексотерапії Національного університету охорони здоров’я України ім. П. Л. Шупика (м. Київ), доктор медичних наук, професор Наталія Костянтинівна Свиридова.

У вересні 2021 р. в Києві пройшла науково-практична конференція «Сухаревські читання: судинна хірургія, флебологія та ангіологія в епоху COVID‑19». Пропонуємо до вашої уваги огляд озвучених у межах заходу доповідей від провідних вітчизняних фахівців, що були присвячені аспектам лікування облітеруючих захворювань судин нижніх кінцівок та результатам нового рандомізованого дослідження APOLLO.

Прочитавши назву статті, хтось, можливо, помітить: навіщо в одній темі розглядати досить різні підходи – дитячу та підліткову психотерапію? Відповідь проста: для контрасту. Для розуміння всіх обставин, в яких психотерапевт змушений ураховувати рівень розвитку суб’єктів, отже, й застосовувати різну стратегію терапії. Мислення дітей є незрілим; вони несамостійні та цілком залежать від близького оточення дорослих, покладаючись на їхнє бачення світу та вказівки. Підлітки ж набули і певного досвіду, і багажу знань; вони вже надкритично оцінюють життя в сім’ї порівняно із суспільством. Однак у філософському сенсі дітей і підлітків об’єднує одне – це ті ж самі особистості в різні періоди розвитку, з лише їм властивими внутрішніми стимулами до дії та пізнання. Крім того, причина проблем дитячого і підліткового віку зазвичай єдина – або нездорове ставлення батьків, або вплив несприятливого соціуму.

Особенности первичного склерозирующего холангита

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) — редкое аутоиммунное заболевание печени, которое без какого-либо эффективного лечения, модифицирующего заболевание, приводит к высокой заболеваемости, смертности и высокому риску развития гепатобилиарного рака и рака толстой кишки. К сожалению, болезнь встречается все чаще, поражая в т.ч. пациентов без вредных привычек, поэтому при любых неприятных симптомах со стороны ЖКТ нужно обращаться к гастроэнтерологу и проходить обследование.

Пациентам с подозрением на эту патологию назначается широкий спектр анализов и тестов. Это связано с тем, что диагностика и оценка риска прогрессирования заболевания затруднены, поскольку оно часто бывает непредсказуемым, а во многих случаях сопровождается осложнениями — сопутствующим воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК). Поэтому очень важно пройти обследование до конца и исключить или подтвердить диагноз.

Диагностика первичного склерозирующего холангита

ПСХ — хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся прогрессирующим холестазом, воспалением и фиброзом. Поражения при первичном склерозирующем холангите обнаруживаются во внутрипеченочных и внепеченочных желчных протоках. ПСХ связан с высоким риском злокачественного образования множественных стриктур желчных путей, что приводит к осложнениям, циррозу печени и хронической печеночной недостаточности.

Патогенез первичного склерозирующего холангита сложен — на него влияют экологические и генетические факторы, сочетание иммунной дисрегуляции, нарушения кишечной микробиоты и нарушения гомеостаза желчи.

Заболевание диагностируется в клинических исследованиях с холестазом (без объяснения других причин) продолжительностью >6 месяцев и характерными изменениями, выявляемыми на магнитно-резонансной холангиопанкреатографии или после биопсии печени.

Таблица 1. Эпидемиология и клиника ПСХ

До 16,2 на 100000;

60% пациентов — мужчины;

Средний возраст 30-40 лет.

Зуд, боль в правом верхнем углу живота, усталость, лихорадка и озноб, рецидивирующий холангит

Биохимия, серология, методы визуализации, биопсия печени

Вторичный склерозирующий холангит;

Наследственные холестазные заболевания (например, дефицит ABCB4).

Около 80% пациентов с сопутствующим воспалением кишечника.

Выраженность симптомов не коррелирует с тяжестью печеночной дисфункции, биохимическими исследованиями, методами визуализации или риском злокачественного новообразования.

У 50% диагностируется ранняя бессимптомная стадия.

Холестаз (повышены щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтранспептидаза, билирубин);

Дисфункция печени при запущенном заболевании паренхимы.

АСТ, АЛТ часто повышены в 2-3 раза;

У 60% больных IgG увеличен в 1,5 раза.

Проверяются подклассы IgG. исключение IgG4.

МРХ — тест первого выбора для выявления стриктур желчных протоков.

Биопсия печени полезна, когда результат МРХ нормален или вызывает сомнения.

У большинства пациентов с первичным склерозирующим холангитом имеются как внутрипеченочные, так и внепеченочные желчные протоки.

Менее 25% пациентов имеют изолированное внутрипеченочное заболевание, называемое ПСХ малого протока, которое может быть диагностировано как хронический холестаз, но показывает нормальный результат МРТ, а биопсия печени характерна для диагноза ПСХ ± сопутствующее воспаление кишечника. Диагностические критерии ПСХ малого протока должны основываться, прежде всего, на характерной гистологии. Прогноз при этой форме заболевания лучше.

У всех пациентов должны быть исключены заболевания, связанные с IgG4. Требуются IgG4 и визуализирующие исследования.

Особенности диагностики и лечения ПСХ

Особенности диагностики и лечения ПСХ

При лечении заболевания гастроэнтеролог делает упор на контроль симптомов — зуд, боль, лечение холангита и отслеживание возможных осложнений. У большинства пациентов заболевание в конечном итоге прогрессирует до фиброза и цирроза печени, поэтому важно своевременно включить таких больных в список трансплантатов печени.

Ортотопическая трансплантация печени обычно выполняется из-за запущенного паренхиматозного заболевания печени или частого рецидивирующего холангита. Средняя 10-летняя выживаемость пациентов составляет 80%. На эту патологию приходится около 10% всех трансплантатов печени в мире. В пересаженной печени ПСХ восстанавливается в 30% случаев в течение первых 5 лет.

Иммунодепрессанты при лечении ПСХ не используются, если совпадение с аутоиммунным гепатитом не подтверждено гистологическим исследованием.

Урсодезоксихолевая кислота — один из двух препаратов, лицензированных для лечения первичного билиарного цирроза (PBC), но лечение этим препаратом первичного склерозирующего холангита остается спорным. В клинических испытаниях не было продемонстрировано статистически значимого улучшения фиброза или симптомов, но было отмечено улучшение результатов биохимического анализа.

В большом многоцентровом исследовании пациенты получали более высокие дозы урсодезоксихолевой кислоты — по 28-30 мг / кг / день, но лечение было прекращено из-за повышенного риска трансплантации печени и развития варикозного расширения вен, поэтому текущие рекомендации не могут обоснованно рекомендовать лечение этим препаратом.

Также нет данных, подтверждающих эффективность урсодезоксихолевой кислоты в химиопрофилактике рака.

Лечение холангита

Рецидивирующий холангит — частое осложнение ПСХ. При этом состоянии лихорадка и повышенная частота воспаления крови не всегда выявляются, но внезапное усиление зуда или ухудшение биохимических тестов в ответ на лечение антибиотиками при холангите с ПСХ возникает очень часто.

Холангит можно лечить в амбулаторных условиях короткими интермиттирующими курсами соответствующих антибиотиков, например, ципрофлоксацина. Правда, иногда требуются короткие курсы в нутривенного введения антибиотиков .

Пациенты с рецидивирующим холангитом несколько раз в год получают длительное профилактическое лечение низкими дозами антибиотиков. Но долгосрочные преимущества этого лечения в испытаниях не были продемонстрированы.

Пациентам с рецидивирующими эпизодами тяжелого холангита может выполняться трансплантация печени независимо от степени нарушения функции печени.

Рецидивирующий холангит является естественным течением заболевания, поэтому следует рассмотреть вопрос о вмешательстве в желчевыводящие пути, взвесив преимущества и риски. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография может быть полезной при лечении доминантной стриктуры желчных протоков, поставленной на основании холангиографии, когда стриктуры преобладают при стенозе общего желчного протока (BTL)

Во время ЭРХП может быть выполнено временное стентирование пластиковыми стентами или баллонная дилатация.

Лечение сопутствующего воспаления кишечника и риск развития рака толстой кишки

Первичный склерозирующий холангит, сопровождающийся ВК, отличается от классического язвенного колита или болезни Крона. Кишечные симптомы часто слабо выражены или отсутствуют.

Всем пациентам с ПСХ рекомендуется колоноскопия и сегментарная биопсия . Эти исследования очень важны для прогноза, так как риск рака толстой кишки у таких больных очень высок — 20-30% через 20 лет, тогда как при классическом язвенном колите без PSC, он возникает у 5% больных. Колоноскопию следует проводить ежегодно у всех пациентов с ПСХ и воспалением кишечника. Важен хороший контроль активности заживление слизистой.

Ежегодная колоноскопия должна продолжаться даже после трансплантации печени. Важно обратить внимание на обострения.

Риск гепатобилиарного рака

Риск гепатобилиарного рака

Пациенты с ПСХ имеют высокий риск развития гепатобилиарного рака, аденокарциномы желчного пузыря и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Риск развития ГБА составляет 10-15%, треть из которых диагностируется в течение 12 месяцев после постановки диагноза ПСХ.

Рак от ПСХ отличить трудно, можно заподозрить любую доминирующую стриктуру или изменения в биохимических исследованиях и исследованиях с помощью изображений. Пока невозможно предсказать, какие пациенты подвержены наибольшему риску (не коррелирует с тяжестью симптомов или паренхиматозным заболеванием).

Наиболее часто используемый методом для дифференциации рака от доминантной стриктуры — щеточная биопсия, выполняемая во время ЭРХПГ, но диагностический потенциал этого метода относительно невелик, и результирующий отрицательный цитологический анализ не исключает возможности рака этого типа.

В настоящее время разрабатываются новые технологии ,гибридизация in situ, анализ цифровых изображений или прямая визуализация желчных протоков с помощью цифровой холангиоскопии. При этом известно, что раковый маркер Ca19.9 может быть повышен как при первичном склерозирующем холангите, так и при раковом поражении, что приводит к ограниченному диагностическому потенциалу.

Регулярный мониторинг возможного развития гепатобилиарного рака, основанный на доказательствах эффективности Ca19.9, не рекомендуется. В случае подозрения на рак диагностика должна состоять из неинвазивных методов визуализации, Ca19.9 и ERCP (и взятия образцов).

Рак желчного пузыря диагностируется у 2% пациентов с ПСХ (50% аденокарциномы). Больным рекомендуется проводить ежегодно УЗИ брюшной полости, а при обнаружении полипов желчного пузыря — холецистэктомию .

Пациентам, у которых уже развился цирроз печени, УЗИ брюшной полости следует проводить каждые 6 месяцев.

Новые методы лечения, клинические испытания и прогноз

ПСХ — редкое заболевание, которое не требует лечения, модифицирующего болезнь, и не имеет проверенных методов оценки риска. Среднее время от постановки диагноза до трансплантации печени или смерти составляет от 13 до 21 года.

Пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания (судя по активному биохимическому холестазу) следует поощрять к участию в клинических испытаниях. Последние доступные методы лечения, проходящие клинические испытания: ванкомицин, моноклональные антитела против лизилоксидазы 2, обетихолевая кислота и другие.

Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (390) 2011 (тематический номер)

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) (стенозирующий холангит, семейный крупноочаговый фибросклероз) — хроническое холестатическое заболевание, характеризующееся негнойным деструктивным воспалением и склерозом внутри- и внепеченочных желчных протоков, с тенденцией к прогрессированию, в конечном счете приводящее к билиарному циррозу, портальной гипертензии и преждевременной смерти от печеночной недостаточности.

Вовлечения в процесс только внутрипеченочных протоков достаточно для диагноза ПСХ. В то же время склеротический процесс может наблюдаться в желчном пузыре и протоках поджелудочной железы.

Заболевание впервые было описано в 1924 г. P. Delbet. Термин «ПСХ» начал использоваться с 60-х годов для обозначения хронических заболеваний, характеризующихся утолщением, уплотнением, неравномерным сужением вне- и внутрипеченочных желчных протоков, причину поражения которых установить не удалось. Диагноз чаще всего устанавливался при проведении операции или на аутопсии. До 1980 г. заболевание считалось крайне редким (было описано около 100 случаев).

ПСХ — это главным образом заболевание молодых мужчин в возрасте 25–40 лет. В настоящее время отсутствуют данные об истинной распространенности ПСХ. Это связано с рядом причин. С одной стороны, возможно длительное бессимптомное течение заболевания, с другой — статистические данные во многом опираются на факт частой ассоциации ПСХ с воспалительными заболеваниями кишечника, в первую очередь с неспецифическим язвенным колитом (НЯК). Истинная частота, вероятно, выше, так как заболевание не всегда сочетается с НЯК. В 50–70 % случаев ПСХ действительно связан с воспалительными заболеваниями кишечника (НЯК, болезнь Крона). Возможна ассоциация ПСХ с различными аутоиммунными заболеваниями (тиреоидит Риделя, тимома, системная красная волчанка, узелковый периартериит, ревматоидный артрит, системная склеродермия), целиакией, бронхоэктатической болезнью, муковисцидозом. В 25–30 % случаев ПСХ протекает изолированно.

Этиология и патогенез

Этиология ПСХ неизвестна. В качестве потенциальных этиологических факторов рассматриваются бактериальные и вирусные инфекции, генетическая предрасположенность и другие.

Потенциальные этиологические факторы ПСХ:

1. Семейная и генетическая предрасположенность — установлена взаимосвязь с гаплотипами HLA-B8 (60–80 %), DR3 (25–70 %), DRW52 (100 %); у HLA DR3-позитивных больных НЯК вероятность ПСХ увеличивается в 10 раз.

2. Иммунные механизмы — лимфоцитарная инфильтрация, аутоантитела, повышение уровня IgМ, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК).

3. Клеточный механизм — при ПСХ билиарные эпителиальные клетки экспрессируют HLA II класса; количество CD4+ клеток в воспалительных инфильтратах портальных трактов снижено по сравнению с первичным билиарным циррозом (ПБЦ) и аутоиммунным гепатитом (АИГ) 1-го типа.

4. Гуморальный иммунитет — гипергаммаглобулинемия с преобладанием IgМ; повышение титра аутоантител: антинуклеарных (ANA), к гладкой мускулатуре (SMA), перинуклеарных антинейтрофильных цитоплазматических антител (p-ANCA) — патогномоничный маркер, антирибосомальных р-антител (ARP); увеличение концентрации ЦИК в сыворотке крови и желчи; активация системы комплемента.

Клиническая картина

Начало заболевания часто бессимптомное, постепенное. Первым проявлением, которое обнаруживается при скрининговом обследовании больных с НЯК, оказывается повышение активности g-глутамилтранспептидазы (ГГТП) и щелочной фосфатазы (ЩФ) сыворотки. Также заболевание может проявляться повышением активности сывороточных трансаминаз. При бессимптомном течении ПСХ может прогрессировать с развитием цирроза печени и портальной гипертензии, без признаков холестаза. В таких случаях часто диагностируется «криптогенный цирроз».

Иногда заболевание может начинаться с симптомов холангита: лихорадка, эпизоды сильных абдоминальных болей, утомляемость, уменьшение массы тела и кожный зуд.

В развернутой стадии заболевание характеризуется интермиттирующей или прогрессирующей холестатической желтухой. При объективном обследовании к наиболее частым симптомам относятся желтуха, гепатомегалия и наблюдающаяся реже спленомегалия; менее характерны гиперпигментация и ксантоматоз. Постепенно развивается печеночноклеточная недостаточность и формируется вторичный билиарный цирроз. При сочетании ПСХ с заболеваниями кишечника симптомы последних дополняют клиническую картину.

Лабораторная диагностика

Первым наиболее характерным показателем гепатобилиарных нарушений является повышение активности ферментов холестаза (ГГТП и ЩФ). При незначительном увеличении активности ГГТП и нормальных значениях ЩФ целесообразно определение активности лейцинаминопептидазы (ЛАП). В 90 % случаев при ПСХ наблюдается повышение активности сывороточных трансаминаз (цитолитический синдром), при этом активность АЛТ значительно превышает активность АСТ. Заболевание проявляется незначительной гипербилирубинемией и увеличением уровня IgМ, повышением уровня ЦИК (70 % случаев); в низких титрах определяются антимитохондриальные антитела (АМА), антитела к гладкой мускулатуре (SMA). В 65 % случаев определяются p-ANCA, при изолированном течении ПСХ — в 40 % случаев.

Инструментальные методы исследования

При ультразвуковом исследовании у больных ПСХ выявляют утолщение стенок желчных протоков. При компьютерной томографии — минимально расширенные участки на протяжении желчных протоков (схожесть изменений с холангиокарциномой).

Магнитно-резонансную холангио­графию используют на II–III, III–IV стадии ПСХ. Метод облегчает достоверную оценку внутри- и внепеченочных желчных ходов и дополняет данные эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ). Возможно, с течением времени магнитно-резонансная холангиография станет альтернативным ЭРХПГ диа­гностическим методом.

Методом выбора при ПСХ является ЭРХПГ. Выявляются короткие и кольцеобразные множественные стриктуры внутри- и внепеченочных протоков, которые равномерно распределены и чередуются с участками нормальных или слегка дилатированных протоков — симптом «бус» или «четок». При этом наблюдается контрастирование только центральных веток и обеднение рисунка мелких протоков, что свидетельствует о прогрессировании склероза.

Для установления окончательного диагноза необходимо исключить наличие наследственных аномалий, холедохолитиаза, первичной операционной травмы и малигнизации, которые могут быть причиной стриктур. Для уточнения диагноза рекомендуется выполнение биопсии печени.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику при ПСХ следует проводить с диффузной склерозирующей карциномой, вторичным склерозирующим холангитом, первичным билиарным циррозом.

Диффузная склерозирующая карцинома — редкая форма первичного рака желчных протоков, которая рентгенологически может имитировать ПСХ, особенно при вовлечении в процесс внутри- и внепеченочных протоков. В этих случаях больше всего информации дает прицельная пункционная или операционная биопсия печени.

Вторичный склерозирующий холангит развивается как следствие бактериальной инфекции. Возникает обычно на фоне механического препятствия оттоку желчи (камня, стриктуры). Обнаруживается расширение желчного протока проксимальнее препятствия.

Первичный билиарный цирроз встречается преимущественно у женщин среднего возраста. Для него характерны: клинико-биохимический синдром холестаза, выявление антимитохондриальных антител в высоком титре. При проведении биопсии печени у этих пациентов преобладают изменения мелких желчных протоков, а для ПСХ характерен фиброзно-облитерирующий холангит более крупных протоков.

Осложнения

При естественном течении ПСХ развивается ряд специфических осложнений:

— бактериальный холангит — характеризуется болью в правом подреберье, желтухой, лихорадкой. Чаще возникает после операций наложения печеночно-кишечных анастомозов или на фоне других осложнений (камни, опухоль желчных протоков), при обычном течении ПСХ наблюдается редко;

— холедохолитиаз — обнаруживается при отсутствии камней в желчном пузыре. Он может быть следствием вторичного застоя желчи, вызванного склеротическим процессом;

— хронический панкреатит — развивается обычно на фоне склероза панкреатического протока;

— холангиокарцинома — представляет наибольшие трудности при распознавании, так как примерно в 30 % случаев развитие опухоли на фоне ПСХ происходит без клинических и лабораторных изменений. Симптомы очевидного ухудшения состояния (прогрессирование желтухи, боли в правом подреберье, похудание, нарастание сывороточных маркеров холестаза) могут наблюдаться при других осложнениях, например при развитии выраженных стриктур протоков. Заподозрить холангиокарциному можно при развитии тромбофлебита поверхностных вен. Диагностика основывается на данных холангиографии с цитологическим исследованием желчи и соскоба, а также на данных био­псии желчного протока.

Прогноз

У большинства больных прогрессирует холестаз, наблюдаются повторные обострения холангита с лихорадкой и формированием вторичного билиарного цирроза, портальной гипертензии, печеночной недостаточности, развитием холангиокарциномы. Заболевание прогрессирует независимо от наличия или отсутствия симптомов. При поражении внепеченочных желчных протоков прогноз хуже, чем при поражении только внутрипеченочных протоков. При сочетании ПСХ и НЯК значительно увеличивается риск дисплазии и развития колоректального рака.

Лечение

В лечении ПСХ используются средства с противовоспалительным, иммунодепрессивным, антифиброзным и медьэлиминирующим действием, препараты желчных кислот, антибиотики. По данным большинства авторов, эффективная лекарственная терапия ПСХ в настоящее время отсутствует.

Для лечения больных ПСХ могут использоваться следующие препа­раты:

1. Холестирамин — обладает избирательным сродством к желчным кислотам, связывает их в виде прочного комплекса в кишечнике и выводится с фекалиями, что уменьшает зуд кожи. Суточная доза препарата 10–16 г/сут (по 1 ч.л. на стакан воды или сока 3 раза в день: за 40 мин до завтрака, через 40 мин после завтрака и за 40 мин до обеда). Длительность курса варьирует от 1 месяца до нескольких лет. Зуд кожи начинает ослабевать с 6– 30-го дня лечения и полностью исчезает через 1,5 недели — 2 месяца. Холестирамин назначают в минимальных эффективных дозах, так как он ухудшает всасывание кальция, жирорастворимых витаминов и препаратов, участвующих в энтерогепатической циркуляции.

2. Урсодезоксихолевая кислота — способствует уменьшению зуда кожи благодаря холеретическому действию или уменьшению образования токсичных желчных кислот. Обычно ее назначают в дозе 15–20 мг/кг/сут. Синергичный эффект наблюдается при сочетанном приеме препаратов урсодезоксихолевой кислоты и S-адеметионина в дозе 800–1200 мг/сут.

3. Рифампицин — в последнее десятилетие используется для снятия зуда у больных ПСХ. Повышает активность печеночных микросомальных ферментов, способствуя ускорению сульфоксидации ди- и моногидроксильных желчных кислот с их последующей элиминацией с мочой. Рекомендуемая суточная доза 10 мг/кг, принимается длительно (месяцы). Зуд исчезает у 80 % больных в первые 7–14 дней, у остальных интенсивность зуда значительно снижается.

4. Антигистаминные средства и фенобарбитал назначают для достижения седативного эффекта.

При рефрактерном зуде в сочетании с гиперхолестеринемией и ксантоматозной нейропатией пациентам показан плазмаферез. Ежедневное ультрафиолетовое облучение по 9–12 минут уменьшает пигментацию и зуд.

Значительные стриктуры желчных протоков требуют хирургического вмешательства — бужирования гепатохоледоха с наложением Т-образного дренажа. Также применяют билатеральную гепатикоеюностомию и/или искусственное протезирование.

Трансплантация печени считается единственным эффективным методом лечения ПСХ. Показания к трансплантации печени у пациентов с ПСХ: персистирующая желтуха (повышение уровня билирубина более чем в 5 раз); цирроз печени; рецидивирующий бактериальный холангит, не контролируемый антибиотиками.

Холангит. Симптомы и лечение холангита

Холангит – это заболевание, при котором воспаляются желчные протоки. Внутрипечёночные желчные протоки – это специальная система, которая распределяет желчь внутри печени в обеих долях. Правая и левая ветвь протоков, выходя из печени, образуют печёночный проток. Печёночный проток, в свою очередь соединяясь с пузырным протоком, отводящим желчь из желчного пузыря, образуют холедох – так по-научному называется общий желчный проток.

Причины холангита

Склерозирующий холангит принято делить на первичный, хронический и острый. Первичные холангиты являются большой редкостью во врачебной практике: чаще холангит возникает вследствие желчнокаменной болезни, панкреатита, холецистита, опухолей и аномалий развития желчных протоков, а также после операций на внутренних органах брюшной полости.

Рубцевание ткани, повреждения слизистой оболочки и застой желчи способствую развитию заболевания. В подобных случаях бактериальная инфекция или появление паразитов (например, лямблий) может стать триггером хронического или острого холангита.

Первичный склерозирующий холангит не связан с инфекциям, а развивается в результате аутоиммунного воспаления. В результате воспаление происходит сужение внутрипечёночных и внепечёночных внешних протоков. Причины аутоиммунных воспалений до сих пор не известны, но предполагается роль генетики, а также стрессов.

2. Симптомы заболевания

Холангит характеризуется внезапным возникновением. У пациента могут стремительно появиться следующие симптомы холангита:

• Резкое повышение температуры тела, сопровождающееся ознобами;
• Спазматическая боль в правой половине живота;
• Резкое падение артериального давления;
• Тошнота и рвота;
• Слабость.

Кроме того при холангите развивается печёночная недостаточность, которая характеризуется нарушением сознания, кожным зудом и желтухой.

3. Диагностика болезни

В первую очередь врач осмотрит вас и зафиксирует симптомы. Для точной диагностики холангита могут проводиться следующие методы исследования внутренних органов:

• Также проводится дуоденальное зондирование с исследованием желчи. Это проводится для определения возбудителя холангита;
• УЗИ брюшной полости. УЗИ помогает оценить размеры печени и желчных протоков;
• ЭРХПГ (эндоскопическая ретроградная холангипанкреатография). ЭРХПГ позволяет исследовать желчные протоки рентгенологическим методом с помощью контрастирования;
• МРТ и КТ могут дополнить результаты ЭРХПГ.

Также для диагностики холангита проводятся следующие анализы:

• Общий анализ крови (ОАК). С помощью ОАК выявляют воспалительные процессы организма;
• Биохимический анализ крови (БАК). В ходе бак замеряют показатели АЛТ (аланинаминотрансфераза), АСТ (аспартатаминотрансфераза) и ГГТ (гамаглютамилтранспептидаза);
• Общий анализ мочи на желчные пигменты;
• Анализ кала на паразитов.

4. Лечение холангита

Лечение холангита является хирургическим. Сначала устраняют причину застоя желчи и восстанавливают её отток. Операцию обычно проводят лапароскопическим методом.

После этого необходимо снять интоксикацию. Если холангит вызван бактериями или паразитами, то назначаются антибиотики или противопаразитные препараты.

При первичном склерозирующем холангите лечение заключается в приёме препаратов урсодезоксихолевой кислоты.

Для того чтобы холангит не пришлось лечить вовсе рекомендуется профилактика. В первую очередь необходимо своевременное лечение панкреатита, холецистита и желчнокаменной болезни.

Заболевания

Жалобы и симптомы

• Боли в правом подреберье
• Тошнота
• Снижение и потеря аппетита
• Желтуха
• Повышение температуры
• Лихорадочное состояние, слабость
• Головная боль
• Отеки
• Пигментация роговицы глаз (коричнево-зеленый ободок)

Если вы обнаружили у себя подобные симптомы, возможно, это сигнал заболевания, поэтому рекомендуем проконсультироваться с нашим специалистом.

Диагностика

• УЗИ органов брюшной полости (печень, желчный пузырь, поджелудочная железа)
• Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) – гастроскопия (в том числе во сне)
• Фиброскан (эластометрия)
• Биопсия печени

Наши цены

• Консультация врача гепатолога, профессор – 10000 р.
• УЗИ органов брюшной полости (печень, желчный пузырь, поджелудочная железа) – 3500 р.
• Гастроскопия (ЭГДС, эзофаго-гастро-дуоденоскопия) на базе ЛПУ-партнера без наркоза/с наркозом (во сне) – от 6000/10000 р.
• Фиброскан (эластометрия) на базе ЛПУ партнера – от 6000 р.
• Биохимический анализ крови (стандартная, 10 показателей) – 2470 р.
• Биохимический анализ крови (расширенаяая, 14 показателей) 3565 р.
• Общий анализ крови – 675 р.

Мы стараемся оперативно обновлять данные по ценам, но, во избежание недоразумений, просьба уточнять цены в клинике.

Данный прайс-лист не является офертой. Медицинские услуги предоставляются на основании договора.

Первичный склерозирующий холангит

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Первичный склерозирующий холангит – хронический холестатический синдром, характеризующийся неоднородным воспалением, фиброзом и внутри- и внепеченочными стриктурами билиарного тракта. Восемьдесят процентов пациентов имеют воспалительные заболевания кишечника, наиболее часто язвенный колит. Симптомы утомляемости и кожного зуда развиваются поздно. Диагностика основан на контрастной холангиографии (ЭРХПГ) или магнитно-резонансной холангиопанкреатографии. Заболевание приводит в конечном итоге к облитерации желчных протоков с развитием цирроза печени, печеночной недостаточности и иногда холангиокарциноме. При прогрессировании заболевания показана трансплантация печени.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Что вызывает первичный склерозирующий холангит?

Причина неизвестна. Однако первичный склерозирующий холангит (ПСХ) тесно связан с воспалительными заболеваниями кишечника; приблизительно у 5 % пациентов выявляется язвенный колит и приблизительно у 1 % – болезнь Крона. Эта ассоциация и наличие определенных аутоантител [например, антигладкомышечных и перинуклеарных антинейтрофильных антител (pANCA)] предполагают иммуномедиаторные механизмы. По-видимому, в повреждении желчных протоков участвуют Т-лимфоциты, что указывает на нарушения в клеточном звене иммунитета. На генетическую предрасположенность указывают семейная история и более высокая заболеваемость среди людей с HLA B8 и HLA DR3, которые часто коррелируют с аутоиммунными заболеваниями. Недоказанные пусковые факторы (например, бактериальная инфекция или ишемические повреждения протоков), вероятно, вызывают развитие первичного склерозирующего холангита у генетически предрасположенных пациентов. Склерозирующий холангит у ВИЧ-инфицированных пациентов может быть криптогенным или вызываться цитомегаловирусом.

Симптомы первичного склерозирующего холангита

Средний возраст при установлении диагноза составляет 40 лет; 70 % пациентов – мужчины. Начало заболевания обычно постепенное, без явных клинических симптомов, с прогрессирующим недомоганием и кожным зудом. Желтуха, как правило, развивается позже. Повторяющиеся эпизоды болей в правой половине живота и лихорадка, возможно, из-за восходящей бактериальной инфекции билиарного тракта, наблюдаются у 10-15 % пациентов при клиническом проявлении заболевания, типична боль в правом боку. Могут наблюдаться стеаторея и признаки дефицита жирорастворимых витаминов. Стойкие предвестники желтухи характеризуют прогрессирование заболевания. Клинически проявляющиеся желчные камни и холедохолитиаз обычно формируются у приблизительно одной трети пациентов. У некоторых пациентов заболевание протекает бессимптомно достаточно долго, проявляясь вначале гепатомегалией или циррозом печени. Терминальная фаза заболевания включает декомпенсированный цирроз печени, портальную гипертензию, асцит и печеночную недостаточность.

Несмотря на ассоциацию первичного склерозирующего холангита с воспалительными заболеваниями кишечника, оба этих заболевания обычно протекают отдельно. Язвенный колит может проявиться за несколько лет до первичного склерозирующего холангита, но все же обычно его более спокойное течение связано с первичным склерозирующим холангитом. Присутствие обоих заболеваний увеличивает риск развития колоректального рака, независимо от того, была ли выполнена трансплантация печени при первичном склерозирующем холангите. Точно так же тотальная колэктомия не изменяет течения первичного склерозирующего холангита. Холангиокарцинома развивается у 10-15 % пациентов с первичным склерозирующим холангитом.

Что беспокоит?

Диагностика первичного склерозирующего холангита

Первичный склерозирующий холангит подозревается у пациентов с необъяснимыми изменениями функциональных печеночных тестов; если пациент страдает воспалительным заболеванием кишечника, усиливается подозрение на первичный склерозирующий холангит. Типичны биохимические нарушения, характерные для печеночного холестаза, уровень щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы обычно повышается более существенно, чем уровень ами-нотрансферазы. Уровни IgG и IgM, как правило, повышены, а тесты наантигладкомышечные антитела и pANCA обычно положительны. Тест на антимитохондриальные антитела, положительный при первичном билиарном циррозе печени, отрицателен.

Обследование гепатобилиарной системы обычно начинается с УЗИ для исключения внепеченочной билиарной обструкции. Диагностика первичного склерозирующего холангита требует выявления множественных стриктур и расширений, вовлекающих внутри- и внепеченочные желчные протоки – для этого проводится холангиография (УЗИ может только предположить их наличие). Прямая холангиография (например, ЭРХПГ) является «золотым стандартом»; однако магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МЗХПГ) обеспечивает более качественное изображение и становится основным альтернативным неинвазивным методом диагностики. Для верификации диагноза биопсии печени,как правило, не требуется. Если биопсия выполнена по другим показаниям, то она демонстрирует пролиферацию желчных протоков, перидуктальный фиброз, воспаление и облитерацию желчных протоков. В случае прогрессирования заболевания фиброз распространяется от портальных зон и, в конечном счете, приводит к билиарному циррозу печени.

Обследование в динамике с использованием ЭРХПГ и биопсийной щеточки для цитологии поможет в прогнозировании развития холангиокарциномы.

[14], [15], [16], [17]