Лечение и профилактика тромбофилии при беременности

Тромбофилия как причина акушерских осложнений.

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Мы заканчиваем временно нашу гастроэнтерологическую секцию и предоставляем слово нашему уважаемому гостю профессору Александру Давидовичу Макацария. Александр Давидович сделает сообщение на тему «Тромбофилия как причина акушерских осложнений».

Александр Давидович Макацария, профессор:

– Уважаемые коллеги, термин тромбофилия в медицинской и в клинической практике стал широко применяться, начиная с начала 90 годов, всего лишь 20-25 лет тому назад. О тромбофилии было известно и раньше, но в основном это было известно только узкому кругу специалистов, которые знали о том, что в 68 году был открыт наследственный дефект гемостаза, который повреждает важнейшее антикоагулянтное звено свертывания крови и, собственно, является следствием врожденной или наследственной недостаточности естественного антикоагулянта антитромбина III. В 70 годы был открыт другой дефект – дефект протеина С – второго по важности естественного антикоагулянта, дефицит которого также предрасполагает к тромбозам и к тромботическим осложнениям. Но с начала 90 годов с момента открытия мутации Лейдена, а далее мутации протромбина, а чуть раньше – с момента открытия антифосфолипидного синдрома, и чуть позже – с момента открытия роли гипергомоцистеинемии в патогенезе осложнений в клинической практике чаще стали говорить о тромбофилии.

Говоря простым языком, тромбофилия – это наследственная или приобретенная предрасположенность к внутрисосудистому свертыванию крови, к макро, микротромбозам и, как следствие этого, нарушению микроциркуляции.

К настоящему времени стало известно, что тромбофилия стала важнейшим этиопатогенетическим фактором не только тромбозов и тромбоэмболии, но и абсолютного большинства осложнений беременности. Сюда входят ранние преэмбрионические потери, неудачи экстракорпорального оплодотворения, ранние и поздние выкидыши, антенатальная гибель плода, синдром задержки внутриутробного развития плода, неразвивающаяся беременность, мертворождение. Все эти заболевания, все эти осложнения беременности получили наименование синдрома потери плода, клиническая картина которого самая разнообразная. Выяснилось, что наиболее тяжелые формы гестозов – преэклампсия и эклампсия могут быть следствием тромбофилии, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты. Акушеры называют это заболевание подобным образом, но если объяснить, в чем суть заболевания кардиологу или неврологу, то эти специалисты назовут это заболевание инсультом ишемическим или инфарктом. Выяснилось, что преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты возникает очень часто у пациенток с тромбофилией, примерно в 80-90% случаев отслойка плаценты является следствием генетической или приобретенной тромбофилии. Естественно тромбозы и тромбоэмболии дали осложнения гормональной заместительной терапии, осложнения гормональной контрацепции, как правило, являются следствием вот скрытого наследственного или приобретенного дефекта гемостазы предрасполагающего к повышенному свертыванию крови.

Тромбофилия влияет на возникновение целого ряда других системных синдромов, таких синдромов как синдром системного воспалительного ответа, метаболический синдром, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, оксидативный стресс, эндотелиопатия. Одним из проявлений тромбофилии является антифосфолипидный синдром.

Следует отметить, что во время беременности происходят изменения функционирования гемостаза, поэтому создается очень благоприятный фон для реализации скрытой генетической или приобретенной тромбофилии. Но суть этих физиологических изменений гемостаза заключается в том, что повышается уровень прокоагулянтов – плазменных факторов свертывания крови, снижается уровень естественных антикоагулянтов и несколько ингибируется второй защитный механизм против тромбоза – это фибринолитическое звено, немного уменьшается фибринолиз. Эти изменения очень благоприятствуют, как я уже говорил, реализации различных форм тромбофилии.

Вообще следует иметь в виду, что на течение беременности огромное влияние оказывает и генетическая тромбофилия, и циркуляция антифосфолипидных антител, и гипергомоцистеинемия. И вот все эти три фактора оказывают влияние и на возникновение синдрома системного воспалительного ответа. Вкупе, все вместе может быть основой целого ряда серьезных осложнений беременности, представляющих угрозу жизни матери.

Что характерно в условиях тромбофилии? Характерны идиопатические тромбозы, характерны рецидивирующие тромбозы, особенно у лиц моложе 50 лет. Характерен отягощенный наследственный анамнез в отношении тромбоэмболических осложнений. Сюда входят, между прочим, и такие осложнения как инсульты, особенно ишемические, инфаркты у родителей. Тромбозы необычных локализаций: синдром Бадда-Киари, мезентериальный тромбоз, тромбоз церебральных вен. Тромбоз на фоне приема оральных контрацептивов или препаратов для заместительной гормональной терапии. Синдром гиперстимуляции яичников как осложнение экстракорпорального оплодотворения. За последние годы появилось еще одно понятие – новое понятие. Абсолютное большинство акушерских осложнений, то есть осложнений беременности, стали рассматриваться как осложнения, обусловленные тромбофилией, поэтому наличие таких осложнений как гестоз или преэклампсия, синдром задержки развития плода, синдром потери плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, неудачи ЭКО – являются основанием для тестирования пациентки на наличие тромбофилии. Для тромбофилии характерно также наличие кожных некрозов на фоне приема оральных антикоагулянтов, а также массивных акушерских кровотечений, потому что тромбофилия может быть своеобразной предтечей для возникновения синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, прогрессирование которого может привести к тяжелому коагулопатическому кровотечению.

Каковы же критерии тромбофилии? Критериями тромбофилии являются наличие мутации Лейдена, мутации протромбина, наличие антифосфолипидного синдрома, гипергомоцистеинемии, дефицита антитромбина III, протеина С, протеина S. Могут существовать и комбинированные формы тромбофилии, что крайне неблагоприятно для лечения (00:09:16) любой болезни.

Согласно нашим данным, мы занимаемся этой проблемой длительное время, и мы были среди первых в мире, кто внедрял эти знания в клиническую практику. Согласно вот обобщенным данным мировой литературы и нашим данным тромбофилия является очень частой причиной осложненного течения беременности. Это примерно 75% случаев синдрома потери плода. Это 80% случаев преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты. Это практически в абсолютном большинстве случаев венозной тромбоэмболии. Конечно, все эти данные оказали очень большое влияние на изменение тактики ведения беременности, особенно тактики ведения повторной беременности, если предыдущие сопровождались серьезными осложнениями.

Следует отметить, что тромбофилия – это не только тромбозы. Тромботическими осложнениями тромбофилии нельзя объяснить все осложнения беременности. Существует понятие и нетромботических форм тромбофилии. Таким ярким примером этого являются эффекты антифосфолипидных антител и эффекты гипергомоцистеинемии.

Следует отметить также, что для беременности и для состояния тромбофилии свойствен провоспалительный статус. Вообще гиперкоагуляция, тромбозы и воспаления – эти понятия взаимозависимы. Таким образом там, где есть тромбоз, там всегда есть воспаление. Там, где есть воспаление, всегда имеет место гиперкоагуляция и тромбозы.

Наличие гипергомоцистеинемии является таким ярким примером нетромботических эффектов тромбофилии. Гипергомоцистеинемия может быть причиной и тромбозов, но и вызывает целый ряд нетромботических эффектов тромбофилии. Сюда относится риск рождения детей с уродствами развития плода, врожденные пороки развития, самопроизвольные аборты, мертворождение, преэклампсия, отслойка плаценты, синдром задержки развития плода и прочее.

В диагностике тромбофилии очень важная роль принадлежит и определению микрочастиц в кровотоке. Как правило, в повышенном количестве эти микрочастицы, которые принимают участие в формировании тромбозов, воспаления, и являются проявлением эндотелиальной дисфункции и нарушенного ангиогенеза. Как правило, это имеет место при преэклампсии, гестозах, особенно HELLP-синдроме, преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты, синдроме задержки развития плода, синдроме потери плода.

Особо я хочу остановиться на антифосфолипидном синдроме. Взаимосвязь между антифосфолипидным синдромом, венозными тромбоэмболиями, артериальными тромбоэмболиями, синдромом потери плода, преэклампсией и синдромом задержки развития плода хорошо доказана в многочисленных исследованиях.

Тромботические эффекты антифосфолипидных антител складываются из очень большого количества разнообразных воздействий антифосфолипидных антител на организм. Тромботические эффекты обусловлены клеточными повреждениями, индукцией апоптоза, ингибированием пролиферации, подавлением хорионического гонадотропина, нарушением инвазии трофобласта, отложением комплемента, активацией нейтрофилов, моноцитов, гиперпродукцией туморнекротизирующего фактора, нарушением деградации хемокинов.

Нетромботические эффекты антифосфолипидных антител проявляются изменениями адгезивных характеристик предимплантационного эмбриона, повреждением трофобласта, снижением глубины инвазии трофобласта, аномальным формированием трофобласта в результате непосредственного связывания с антифосфолипидными антителами, нарушением слияния синцития и прочее.

Тромботические эффекты также обусловлены влиянием на систему протеина С. Вот из этих эффектов и складываются повреждающие эффекты антифосфолипидных антител на организм женщины.

Особо хочу отметить также, что антифосфолипидные антитела могут быть причиной прогестероновой недостаточности, которая сама по себе может вызывать невынашивание беременности и далее синдром потери плода. Оказывается, антифосфолипидные антитела обладают антихориогониновым (00:14:26) эффектом. И антихориогониновый эффект, естественно, вызывает нарушение продукции прогестерона. Вот почему при циркуляции антифосфолипидных антител крайне важно назначать заместительную терапию препаратами прогестерона (наиболее приемлемым их этих препаратов является утрожестан) с одновременным назначением низкомолекулярного гепарина, наилучшим из которых является клексан.

Наверное, следует сказать и об особой форме антифосфолипидного синдрома, катастрофической его форме – это редкая, наиболее тяжелая форма. Развивается примерно у 1% пациентов с антифосфолипидным синдромом, проявляется множественными тромбозами жизненно важных органов с развитием полиорганной недостаточности, является состоянием, угрожающим жизни пациентки, может лежать в основе целого ряда неотложных состояний и эклампсии, и HELLP-синдрома, и гемолитико-уремического синдрома, и септического шока. Циркуляция антифосфолипидных антител при критических состояниях является отягощающим фактором для пациентки. Чаще развивается у женщин. Смертность, несмотря на терапию, достигает почти 50%. И следует отметить, что оптимальная терапия все еще не разработана.

Патологические состояния, в основе которых может лежать катастрофический антифосфолипидный синдром, – это септический шок, это HELLP-синдром, это преэклампсия и эклампсия, это гемолитико-уремический синдром, это синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, синдром системного воспалительного ответа, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Хотелось бы внимание коллег обратить и на тот фактор, что чрезмерная гиперкоагуляция с самого начала беременности, которая является следствием всегда гипертромбинемии, это не только угроза тромбоза, но это и фактор, который оказывает существенное влияние на ангиогенез. Без нормального ангиогенеза немыслимо нормальное формирование плаценты, поэтому антикоагулянтная терапия является терапией, которая направлена и на профилактику тромбозов, и на профилактику ангиогенеза.

Мне хотелось бы особо прокомментировать данный рисунок. Согласно современной точке зрения на патогенез осложнений беременности обусловленных тромбофилией следует отметить, что такие осложнения как преэклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, синдром задержки развития плода, синдром потери плода – формируются длительное время. Появилось такое понятие как молчаливая фаза болезни. И эта молчаливая фаза в случае с тромбофилией протекает длительное время, не менее месяца, двух месяцев. Она закладывается в момент инвазии трофобласта, в момент патологической инвазии трофобласта. Исходная генетическая или приобретенная тромбофилия матери или плода влияет на ремоделирование сосудов плаценты, является причиной нарушения инвазии трофобласта, при этом усиливается свертывающий потенциал, возникает эндотелиопатия, имеет место усугубление вазоконстрикции и активации системного воспалительного ответа, формируется аномальная плацента, следствием чего является неадекватный в дальнейшем плодово-плацентарный и маточно-плацентарный кровоток. Следствием этого могут быть самые разнообразные заболевания.

Эта схема нам демонстрирует неэффективность терапии в момент клинической диагностики основных акушерских осложнений. Как правило, терапия этих состояний неэффективна, но профилактика чрезвычайно эффективна. И профилактику следует назначать в группах риска желательно до периода, когда происходит инвазия трофобласта. Идеальным временем является фертильный цикл.

Общие принципы профилактики тромботических и нетромботических эффектов тромбофилии складываются из установления природы тромбофилии, специфической дифференцированной профилактики, которая включает в обязательном порядке низкомолекулярный гепарин. Сегодня в клинической практике применяется клексан, гемапаксан, фрагмин, фраксипарин – это базовая терапия. Вторым препаратом для базовой терапии является натуральный прогестерон, а дальше применение фолиевой кислоты в случаях гипергомоцистеинемии, применение целого ряда препаратов, в числе которых основное место занимает магний (Магне-В6 форте).

Согласно данным, которые мы получили, в случае когда тромбофилия была идентифицирована на основании осложненного течения первой беременности, применение вот этой терапии, начиная с фертильного цикла, нам позволило в абсолютном большинстве случаев добиться положительных результатов в профилактике повторного синдрома потери плода, предотвратить практически все повторные преждевременные отслойки плаценты, предотвратить тяжелые течения гестоза, возникновения преэклампсии.

Учет тромбофилии и правильная ее профилактика оказывают чудодейственный эффект на профилактику повторных осложнений беременности.

Я хотел бы несколько слов сказать о применении препаратов магния, но прежде всего отметить группы риска по развитию дефицита магния во время беременности. Это беременные с метаболическим синдромом, с синдромом поликистозных яичников, с сахарным диабетом, с гестационным диабетом. Это юные первородящие, беременные, которые более трех месяцев получали оральные контрацептивы до наступления беременности, беременные с несбалансированным питанием, беременные с гипертонической болезнью, беременные, получающие диуретики, за исключением калийсберегающих. Это беременные, испытывающие хронический нервный или физический стресс, беременные с дефицитом витаминов группы В, беременные с синдромом потери плода, гестозом, гипотрофией плода, преждевременными родами в анамнезе, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты или тромбозами. Последнее свидетельствует о том, что магний показан практически во всех случаях, когда причиной осложнений в анамнезе была тромбофилия.

Признаки дефицита магния – это могут быть сердечно-сосудистые, церебральные, мышечно-тетанические, висцеральные и обменные причины. Довольно длительно существующий дефицит магния является условием для старта магний-зависимых заболеваний. В акушерской и гинекологической практике дефициты витамина В6 и магния часто сочетаются. Хотелось бы отметить, что в нашей современной жизни основная причина дефицита магния – это несбалансированное питание, прием «фаст-фуда», прием целого ряда современных неалкогольных напитков, способствует выведению большого количества магния. Таким образом гипомагниемия в данном случае является вторичной, фактически ятрогенной на прием «фаст-фуда» и целого ряда алкогольных тоников. И во всех этих случаях требуется возмещение дефицита магния.

Хотелось бы отметить о том, что такое серьезное осложнение беременности как эклампсия – это состояние, которое соответствует пику гипомагниемии, максимальный уровень магния при этом может снижаться в 9 раз. 18% случаев смерти беременных в Соединенных Штатах связаны с гипертензивными расстройствами и эклампсией.

На этом я закончу свое выступление и оставлю время для вопросов.

Драпкина О.М.:

– Спасибо огромное, Александр Давидович, за вашу лекцию мастер-класса. Скажите, пожалуйста, а существует ли какая-либо ранняя диагностика тромбофилии? Если, например, супружеская пара планирует беременность, то как-то заранее можно предугадать, как это будет?

Макацария А.Д.:

– Уважаемая коллега, я говорил уже о том, что это понятие только внедряется в практику. Примерно 5-10 лет тому назад у нас в России были ограниченные возможности диагностики тромбофилии, естественно, не разработаны были критерии для того, у кого диагностировать тромбофилию. Сегодня этот путь уже пройден, пройден путь, который позволяет нам сегодня определить группы риска. К сожалению, диагностика тромбофилии, в случаях если нет анамнеза, указывающего на риск тромбофилии, в мире не производится. Поэтому, я говорил уже в моем докладе, что наличие акушерского осложнения в анамнезе является абсолютным показанием к тестированию на тромбофилию.

Драпкина О.М.:

– Спасибо большое. Мы получили сообщение из города Чебоксары. «Уважаемый Александр Давидович, спасибо огромное за ваш труд «Тромбозы и тромбоэмболия в акушерско-гинекологической практике»». Доктор Иванова написала.

Макацария А.Д.:

Драпкина О.М.:

– И у нас есть несколько вопросов.

Макацария А.Д.:

– Вопрос: «К кардиологу на прием обратилась женщина 56 лет с гипергомоцистеинемией. Как лечить? Как долго давать, в каких дозах какой препарат? Как оценить?» Во-первых, позвольте дать оценку наличия гипергомоцистеинемии у любого человека, но особенно вот у женщины 56 лет. Гипергомоцистеинемия – один из очень серьезных факторов возникновения тромбоза, прогрессирования атеросклероза, возникновения ишемического инсульта, поэтому обязательно нужно применять препараты, которые позволят уменьшить уровень гомоцистеина в организме, в кровотоке. Таким наилучшим препаратом является фолиевая кислота. Я бы в данном случае гипергомоцистеинемии порекомендовал бы препарат, который содержит высокую дозу фолиевой кислоты – это фолацин одновременно с препаратами группы В. Оценить эффект нужно не ранее чем через месяц, через два даже лучше, определением уровня гомоцистеина в организме. Поскольку я акушер-гинеколог, я хотел бы сказать, что я считаю, что определение уровня гомоцистеина должно стать обязательным мероприятием при планировании беременности, поскольку это позволит уменьшить целый ряд осложнений беременности, которые обусловлены гипергомоцистеинемией.

«Дипломным образованием…» Мы этим не занимаемся, вы можете обратиться в Российский центр акушерства и гинекологии, где мы проводим мероприятия в рамках Российской ассоциации акушеров, гинекологов.

Тромбофилия при беременности

Кровь – это связующая нить между всем организмом человека. Она – как реки, питающие, дающие жизнь человеку. Практически каждое событие, происходящее в нашем организме, затрагивает кровеносную систему. Беременность перестраивает весь организм женщины, в том числе и кровеносную систему. Меняется и состав крови. В результате у будущей мамы может развиться тромбофилия. А женщине, страдающей тромбофилией, следует при наступлении беременности сразу же обсудить с врачом медикаментозную поддержку и схему анализов, которые позволят следить за состоянием крови и вовремя предупредить осложнение.

Чем опасна тромбофилия при беременности и что это за болезнь?

Планирование беременности при тромбофилии

Тромбофилия – это заболевание, при котором существенно повышается свертываемость крови, что влечет за собой риск развития тромбоза.

Сами по себе тромбы при нормальном стечении обстоятельств защищают организм человека, а не калечат его: если сосуд повреждается, образуется тромб, который закупоривает поврежденный сосуд. Но при тромбозе тромбы могут образовываться и в совершенно здоровых сосудах, перекрывая приток крови и питательных веществ к тканям.

Женщина может болеть тромбофилией и планировать стать матерью. Это вполне естественно. Но не так уж и редко болезнь развивается во время беременности.

В обоих случаях тромбофилия может стать опасной как для плода, так и для беременной женщины, поэтому необходимо контролировать состояние крови, чтобы вовремя отследить развитие болезни и начать лечение как можно раньше.

Наследственная тромбофилия и беременность

Заболевание, которое влияет на кровеносную систему, не может не влиять на организм в целом. Так, тромбофилия вносит свой вклад в способность женщины зачать ребенка. Из-за недостаточного кровоснабжения матки и органов малого таза эмбрион может не приживаться или вскоре отторгаться организмом.

Болезнь может быть наследственной. При беременности влиять на развитие генетической тромбофилии будут гены, отвечающие за свертываемость крови, и гены ферментов, которые контролируют обмен фолиевой кислоты.

В случае, если среди ближайших родственников есть страдающие этим заболеванием, при планировании беременности следует пройти молекулярно-генетическое исследование. И, если окажется, что болезнь передалась по наследству, желательно немедленно начать лечение, чтобы избежать проблем со здоровьем будущей матери и плода.

Чем опасна тромбофилия при беременности

Почему именно для беременной женщины опасна тромбофилия? Потому что в ее организме зарождается новая жизнь с собственной кровеносной системой. У человека есть два круга кровообращения – большой и малый. У беременной женщины появляется еще один круг кровообращения, который называется плацентарным, по которому кровь вместе с питательными веществами поступает напрямую к плоду. Если кровь будет слишком вязкой, то скорость ее течения будет ниже, чем следует для нормального обеспечения будущего ребенка кислородом и всеми другими полезными веществами.

Кроме того, чтобы защитить женщину при родах от обширной кровопотери, организм повышает свертываемость крови. Но кровь при заболевании и так сворачивается очень быстро, поэтому риск образования тромбов повышается в несколько раз. Тромб может полностью перекрыть даже крупные сосуды, или же существенно уменьшить его просвет. Что тоже будет мешать крови свободно поступать к плоду.

В итоге при тромбофилии при беременности последствия для ребенка могут повлечь за собой угрозу замершей беременности, выкидыша или рождения ребенка с пороками развития. Кислородное голодание может стать причиной отставания в развитии новорожденного, слабого иммунитета. Но болезнь способна повредить и организму самой беременной женщины. Последствиями могут стать появление варикоза, очень сильный токсикоз, угрожающий жизни женщины, преждевременное отслоение плаценты с обильной кровопотерей. Если тромб закупорит сосуд мозга, то заболевание может привести к летальному исходу.

Диагностика тромбофилии у беременных

Диагностировать тромбофилию при беременности сложно, поэтому при малейших симптомах заболевания следует обратиться к специалисту. Признаков не так много, не всегда их трактуют в пользу заболевания.

Показательными являются сильный токсикоз, нарушения свертываемости крови (сеточка лопнувших сосудов или синяки под ногтями), повышенное артериальное давление, судороги.

Тромбы могут образовываться в любых сосудах и вызывать боль в различных частях тела, даже предынфарктное состояние. Диагноз «тромбофилия» могут заподозрить и по реакции плода: если к нему не поступает достаточное количество питательных веществ, он может проявлять излишнюю активность или, напротив, замереть.

Анализ на тромбофилию при беременности и ее планировании

Для того чтобы обнаружить или исключить болезнь, сдают два анализа крови – общий и коагулограмму, комплексный анализ показателей свертываемости крови.

Кровь для коагулограммы берут из вены, натощак (желательно не есть за 12 часов до взятия анализа). Перед анализом на свертываемость крови нельзя:

• курить;
• принимать алкоголь и психотропные вещества;
• есть жирную и острую пищу;
• предупредить лаборанта о приеме лекарств, если отказаться от препаратов не представляется возможным.

Особенно важно пройти анализы на тромбофилию при планировании беременности, если в семье есть случаи заболевания, чтобы диагностика наследственного заболевания помогла вовремя начать лечение.

Лечение тромбофилии при планировании беременности

Лекарства, диета и строгий режим – это три основных направления при лечении заболевания.

Лекарства при тромбофилии – это антикоагулянты, препараты для уменьшения свертываемости крови, они назначаются индивидуально и исключительно специалистами.

Дополнительно для лечения тромбофилии при планировании беременности рекомендуют принимать Омега-3. Прием Омега-3 уменьшает вязкость крови, снижает производство тромбоксана, сужающего сосуды, улучшает текучесть мембран эритроцитов. Все это оказывает антитромботическое действие при приеме на регулярной основе. Поэтому врачи рекомендуют непрерывный курс Омега-3 для профилактики тромбозов, особенно для женщин с высокими показателями свертываемости крови.

В составе комплекса Прегнотон Мама, рекомендованном для беременных женщин и подготовки к беременности, входят Омега-3 в эффективной дозировке. Принимать препарат можно в течение всего периода беременности.

Лечение тромбофилии народными средствами

При беременности лечение тромбофилии народными средствами не допускается. Болезнь слишком серьезна, чтобы пытаться справиться с ней самостоятельно. В случае появления любого из симптомов следует немедленно обратиться к специалисту.

Диета при тромбофилии при беременности

Питание должно быть легким, но частым, лучше всего употреблять пищу небольшими порциями. Следует уменьшить употребление поваренной соли, противопоказаны соленья, копчения, жареные, жирные и консервированные продукты.

Если вовремя начать лечение, придерживаться правильной диеты, пить витамины, даже с таким серьезным диагнозом, как тромбофилия, можно сохранить собственное здоровье и родить здорового ребенка.

Гематогенные тромбофилии: акушерско-гинекологические аспекты

Тромбофилией называется склонность к развитию тромбов. Различают гематогенную (изменения факторов свёртывающей, противосвёртывающей и фибринолитической систем), сосудистую (атеросклероз, васкулиты и т. д.) и гемодинамическую тромбофилию (различные нарушения системы кровообращения). Гематогенные тромбофилии (ГТ) широко распространены в клинической практике, осложняют течение многих заболеваний и могут приводить к ранней инвалидизации и даже гибели больных. Основными клиническими проявлениями ГТ являются рецидивирующие тромбозы вен и /или артерий, тромбоэмболии, ишемии и инфаркты органов, нарушения мозгового кровообращения, а также другие нарушения в магистральных сосудах и зонах микроциркуляции.

Исследования последних лет показали, что наличие тромбофилии сопряжено с повышенным риском осложнений беременности (привычное невынашивание, плацентарная недостаточность, задержка роста плода, преэклампсия), а также осложнениями при приёме комбинированных оральных контрацептивов (венозные тромбозы).

ГТ могут быть первичными, генетически обусловленными, а также вторичными, связанными с другими заболеваниями. Нарушения гемостаза, лежащие в основе многих тромбофилий, пока недостаточно известны широкому кругу коллег и часто своевременно не диагностируются.

В последние годы в связи с открытием ряда ранее неизвестных генетически обусловленных дефектов гемостаза, предрасполагающих к тромбозу (мутация фактора V Leiden, мутация протромбина и др.), стало возможным объяснение ранее необъяснимых случаев тромботических осложнений. Особенностью полиморфных вариантов данных генов является то, что они могут долгое время никак себя не проявлять. Патологические симптомы нередко возникают при дополнительных условиях (особенности питания, беременность, прием лекарств, образ жизни и т. д.). Выяснение этих дополнительных условий помогает эффективно предотвращать развитие заболеваний и их осложнений у носителей «дефектных» генов.

Различают две основные группы гематогенных тромбофилий: 1) связанные, преимущественно, с изменениями реологических свойств и клеточного состава крови; 2) обусловленные первичными нарушениями в системе гемостаза.

В первой группе выделяют формы, связанные с избытком клеток крови и её сгущением (полицитемия, эритроцитозы, тромбоцитемии и др.), с нарушением формы и «деформабельности» эритроцитов (например, множественные тромбозы и инфаркты при серповидноклеточной анемии), с повышением вязкости плазмы (миеломная болезнь, болезнь Вальденстрема, криоглобулинемия и др.).

Во второй группе выделяют формы: а) связанные с повышением агрегационной функции тромбоцитов (в том числе вследствие нарушения равновесия между стимуляторами и ингибиторами агрегации в плазме крови); б) связанные с гиперпродукцией и гиперактивностью фактора Виллебранда; в) связанные с дефицитом или аномалиями основных физиологических антикоагулянтов: антитромбина III, белков C и S; г) связанные с дефицитом или аномалиями факторов свёртывания крови и компонентов фибринолитической и калликреин – кининовой системы (дефицит фактора XII, плазменного пре – калликреина, высокомолекулярного кининогена, активатора плазминогена, ряд молекулярных аномалий фибриногена и др.).

Все эти нарушения могут быть наследственными, т. е. генетически обусловленными, и приобретёнными (симптоматическими). Профилактика и лечение наследственных тромбофилий может успешно осуществляться, в частности, имеющимися на вооружении клиницистов гепарином и оральными антикоагулянтами. В связи с этим основной проблемой этой части современной медицины являются выявление маркеров тромбофилий и отработка режимов противотромботической терапии (дозировки препаратов и длительности их назначения).

Можно предполагать, что предрасположенность к тромбозам детерминирована генетически. Основными мутациями, имеющими высокое прогностическое значение, являются следующие:

Мутация метилен-тетра-гидро-фолат-редуктазы.
Наиболее изученной мутацией является вариант, в котором нуклеотид цитозин (C) в позиции 677, относящейся к 4-му экзону, заменен на тимидин (T), что приводит к замене аминокислотного остатка аланина на остаток валина в сайте связывания фолата. Такой полиморфизм MTHR обозначается, как мутация C677T. У лиц, гомозиготных по данной мутации, отмечается термолабильность MTHFR и снижение активности фермента примерно до 35% от среднего значения. Наличие этой мутации сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови. Повышение частоты аллеля 677T было отмечено не только при позднем токсикозе (гестозе), но и при других осложнениях беременности (отслойке плаценты, задержке роста плода, антенатальной смерти плода). Сочетание аллеля 677T с другими факторами риска приводит к повышению риска раннего выкидыша.

Лейденская мутация гена V фактора свертывания крови.
Лейденская мутация гена V фактора свертывания крови характеризуется заменой нуклеотида гуанина на нуклеотид аденин в позиции 1691. Это приводит к замене аминокислоты аргинина на аминокислоту глутамин в позиции 506 в белковой цепи, являющейся продуктом этого гена. Мутация наследуется по аутосомно – доминантному типу. Наличие Лейденской мутации повышает вероятность развития целого ряда осложнений беременности: невынашивания на ранних сроках (риск повышается в 3 раза), отставания развития плода, позднего токсикоза (гестоза), фетоплацентарной недостаточности.

Одним из самых опасных осложнений применения гормональных контрацептивов являются тромбозы и тромбоэмболии. Оказалось, что многие женщины с такими осложнениями – гетерозиготные носители Лейденской мутации. На фоне приема гормональных контрацептивов риск тромбозов повышается в 6 – 9 раз. При наличии у пациентки Лейденской мутации риск развития тромбозов на фоне приема оральных контрацептивов повышается в 30 – 50 раз. Поэтому некоторые авторы предлагают обследовать на наличие Лейденской мутации всех женщин, принимающих гормональные контрацептивы или собирающихся их принимать. Как известно, тромбозы являются одним из грозных осложнений послеоперационного периода. В США, например, предлагают обследовать на наличие Лейденской мутации всех пациентов, готовящихся к большим операциям (по поводу миомы матки, кисты яичника, для кесарева сечения, и пр.).

С другой стороны, согласно литературным данным, в возрастной группе женщин, пользующихся гормональными контрацептивами, абсолютный риск тромбоэмболий настолько низок, что даже существенное повышение относительного риска может иметь весьма относительное значение (18). «Ab posse ad esse consequential non valet» («Из возможного ещё не следует действительное», лат.). Так, частота возникновения венозного тромбоза у молодых женщин составляет 2 на 10 тыс. человеко /лет, а тромбоэмболии легочной артерии со смертельным исходом – 6 на 100 тыс. человеко / лет. Если предположить, что все случаи со смертельным исходом обусловлены наличием Лейденской мутации фактора V, то для выявления 20 – 25 тыс. женщин с этой мутацией скринингу необходимо подвергнуть 500 тыс. женщин. Запретив носительницам мутантного гена использовать оральные контрацептивы, можно предупредить один случай смерти в год. Затраты на проведение подобного скрининга будут огромными. Кроме того, если женщины-носительницы мутантного гена, прекратив приём КОК, не будут использовать другой, не менее эффективный способ контрацепции, реально возникнет целый ряд неблагоприятных, потенциально опасных клинических последствий. Таким образом, «Certa amittimus, dum incerta petimus» («Гонясь за сомнительным, мы упускаем верное», лат.).

Мутация гена протромбина G20210A.
Мутация гена протромбина G20210A характеризуется заменой нуклеотида гуанина на нуклеотид аденин в позиции 20210. При наличии данной мутации обнаруживаются повышенные количества химически нормального протромбина. Уровень протромбина может быть в полтора – два раза выше, чем в норме. Гетерозиготными носителями гена являются 2 – 3% представителей европейской расы. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что тромбофилия возникает даже у гетерозиготного носителя измененного гена. При возникновении тромбозов мутация G20210A часто встречается в сочетании с Лейденской мутацией.

Данная мутация является фактором риска всех осложнений, связанных с Лейденской мутацией (невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода, гестозы, задержка развития плода, отслойка плаценты). Общепризнанно, что точное определение генетических маркеров может отражать подверженность предполагаемому фактору риска в течение всей жизни пациента лучше, чем соответствующие анализы плазмы, результаты которых могут изменяться со временем.

Антифосфолипидный синдром (синдром Hughes).
Своеобразным вариантом ГТ является антифосфолипидный синдром (АФС) – симптомокомплекс, включающий венозные и/или артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии (в первую очередь, привычное невынашивание беременности), тромбоцитопению, а также другие разнообразные неврологические, кожные, сердечно – сосудистые и гематологические нарушения. В 1994 году на международном симпозиуме по антифосфолипидам было предложено называть АФС по имени английского ревматолога Hughes, впервые его описавшего и внесшего наибольший вклад в изучение этой проблемы.

Антифосфолипидные антитела (гетерогенная популяция антител, реагирующая с широким спектром фосфолипидов) могут непосредственно связываться с мембраной тромбоцитов, усиливая адгезию и агрегацию тромбоцитов; в конечном счёте, этот процесс может приводить к формированию тромба. Антифосфолипидные антитела способны вызывать тромботический эффект на сосудистом эндотелии, связываясь с фосфолипидами эндотелиальной клеточной стенки и отрицательно влияя на нормальную продукцию простациклина, являющегося вазодилататором и ингибитором агрегации тромбоцитов.

Течение гематогенных тромбофилий, тяжесть и распространённость тромботических осложнений непредсказуемы, взгляды на необходимость проведения диагностики и терапии различны, универсальные схемы лечения больных, к сожалению, отсутствуют. У одних больных АФС проявляется, преимущественно, венозными тромбозами, у других – инсультом, у третьих – акушерской патологией или тромбоцитопенией.

Так как при АФС потенциально могут поражаться сосуды любого калибра (от капилляра до аорты), спектр клинических проявлений чрезвычайно разнообразен. Наиболее характерным проявлением АФС является развитие акушерской патологии:
– привычное невынашивание беременности (два и более самопроизвольных выкидыша), неразвивающиеся беременности в I и III триместрах;
– антенатальная гибель плода;
– преждевременные роды;
– тяжёлые формы преэклампсии (гестоза);
– задержка внутриутробного развития плода;
– тяжёлые осложнения послеродового периода.

Спектр клинических проявлений требует проведения широкого диагностического поиска, внедрения новых высокочувствительных лабораторных методов обследования. Несмотря на достигнутый за почти 20 лет определённый прогресс в изучении механизмов развития, клинических особенностей и подходов к лечению, тромбофилические осложнения, в частности, при беременности, продолжают оставаться одной из наиболее актуальных мультидисциплинарных проблем современной медицины (5).

Тромбофилии могут быть управляемы применением небольших доз ацетилсалициловой кислоты (аспирина), гепарина, фолиевой кислоты, внутривенного введения иммуноглобулинов или концентратов цитокининов. Больным с АФС назначают антикоагулянты непрямого действия и антиагреганты (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты), которые широко используются для профилактики тромбозов, не связанных с АФС.

Однако ведение больных с АФС имеет свои особенности, что связано с высокой частотой рецидивирования тромбозов. У беременных женщин без акушерской патологии в анамнезе с высоким уровнем АФЛ в сыворотке (но с отсутствием клинических признаков АФС) можно ограничиться назначением небольших доз ацетилсалициловой кислоты (75 мг/сутки). Эти пациентки требуют тщательного динамического наблюдения, т.к. риск тромботических осложнений у них довольно высок. Для тромбофилии с повторяющимися неблагоприятными исходами беременности, по имеющимся литературным данным, заслуживают внимания два варианта лечения: низкомолекулярным гепарином эноксапарином – у женщин с привычной поздней потерей плода, и лечение фолиевой кислотой (от 0,5 до 5 мг в сутки) – при тяжёлом гестозе. У больных как вторичным, так и первичным АФС, лечённых высокими дозами непрямых антикоагулянтов (варфарин), позволяющими поддерживать состояние гипокоагуляции, отмечалось достоверное снижение частоты рецидивирования тромботических осложнений. Однако использование высоких доз непрямых антикоагулянтов ассоциируется с увеличением риска кровотечений. Лечение гепарином в дозе 5000 ЕД 2 – 3 раза в день в сочетании с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты у женщин с привычным невынашиванием беременности позволяет повысить частоту успешных родов примерно в 2 – 3 раза.

Также сообщается об эффективности плазмафереза, внутривенного введения иммуноглобулина, использования препаратов простациклина, фибринолитических средств, препаратов рыбьего жира у женщин с акушерской патологией. Большие надежды возлагают на низкомолекулярные гепарины, а также внедрение новых методов антикоагулянтной терапии, основанных на применении аргиналов, гируидинов, антикоагулянтных пептидов, антитромбоцитарных агентов (моноклональные антитела к тромбоцитам, RGD-пептиды) и других. «Nil actum reputans, si quid superessit agendum» («Не считай сделанным то, что ещё нужно сделать», лат.).

Таким образом, рациональная профилактика, ранняя диагностика, своевременное и адекватное лечение различных тромбофилий позволят снизить количество тромботических осложнений у пациенток акушерско – гинекологического профиля.

Принципы профилактики осложнений беременности при тромбофилии (часть 1)

Тромбофилия – важнейшее звено в развитии осложнений беременности. Вопросы потери плода, преэклампсии, тромбоэмболических осложнений, связанные с нарушениями свертывающей системы крови, освещает Бицадзе Виктория Омаровна, профессор, гемостазиолог, акушер-гинеколог Медицинского женского центра в программе «Вопросы патогенеза и профилактики повторных репродуктивных потерь». В видео объясняется, почему беременность – своеобразный экзамен на наличие скрытой тромбофилии, какие препараты эффективны для профилактики тромботических и нетромботических эффектов заболевания.

Мой доклад посвящен вопросам профилактики повторных осложнений беременности у пациенток с тромбофилией. Если говорить о профилактике, не о лечении осложнений во время беременности, потому что во время беременности складывается уникальная ситуация, целый ряд заболеваний и патологических синдромов мы можем прервать, только прервав беременность, потому что они тесно связаны с самим фактом беременности.

Почему важна диагностика осложнений беременности?

На сегодняшний день преэклампсия не лечится. Поэтому целый ряд осложнений требует правильной диагностики и прогнозирования осложнений и в дальнейшем правильной профилактики. Можем говорить о том, что она правильная только в том случае, когда мы можем выяснить хотя бы доказанные факторы риска.

У пациенток с тромбофилией, о каких бы осложнениях мы не говорили, будь то тяжелая форма преэклампсии или привычное невынашивание, потому что привычное невынашивание сегодня получило немножко другое название в связи с появлением антифосфолипидного синдрома, а это синдром потери плода, куда объединяются различные репродуктивные потери, начиная от ранних сроков, заканчивая поздними и неонатальной смертью и так далее.

Противотромботические препараты

Применение на ранних этапах противотромботических препаратов, наряду с препаратами натурального прогестерона, фолиевой кислоты, антиоксидантами позволяет в большом проценте случаев добиться успеха и профилактировать повторные выкидыши или преэклампсии.

Основные задачи подготовки у пациенток с тромбофилией во многом ставят вопросы о прогнозировании рисков и разработки стратегии в зависимости от формы тромбофилии.

Тромбофилия в ранние и поздние сроки беременности

Всё зависит от влияния тромботических и нетромботических эффектов, потому что в ранние сроки это, как правило, нарушение ангиогенеза, дефекты инвазии трофобласта, дефекты плацентации.

Препараты низкомолекулярного гепарина, натурального прогестерона – препараты, которые влияют на ангиогенез, механизмы воспаления, противовоспалительной защиты, иммунные регуляции.

Именно эти эффекты противотромботических препаратов прогестерона превалируют при назначении в первом триместре. Но надо учитывать, что при тяжелых формах тромбофилии они играют огромную роль, соответственно, во втором триместре это, как правило, уже сформировавшаяся плацента, и речь идет о том, как прошел ангиогенез и как сформировалось плацентарное русло.

Мы можем не знать, прошло ли всё хорошо или нет, и тем более если пациентка не получала антикоагулянта в первом триместре, но применение противотромботических препаратов во втором триместре преследует цель не позволить образоваться тромбам в сосудах.

Мы говорим о сосудах пуповины, прежде всего, что нередко является причиной внутриутробной асфиксии, когда, казалось бы, только вчера сделали пациентке допплерометрию, все было хорошо, никаких признаков тяжелой гипоксии, а на второй день внезапно происходит внутриутробная гибель плода. Такое нередко бывает связано именно с тромбозом крупных сосудов, тромбозом пуповинной артерии.

Третий триместр – это триместр, который наиболее опасен не только с точки зрения тромбоза, циркуляции «мать¬–плацента–плод», но и с точки зрения фатальных тромбоэмболических осложнений у матери. То же касается послеродового периода, когда риск тромбоэмболических осложнений очень высок.

Всю беременность и послеродовой период тромбофилия представляет достаточно высокий риск для осложненного течения беременности и послеродовых осложнения у рожениц.

Современные критерии антифосфолипидного синдрома

• Гибель морфологически нормального плода при сроке беременности больше 10 недель;
• преждевременные роды и недоношенный ребенок;
• маловесный плод;
• тяжелые формы преэклампсии;
• плацентарная недостаточность.

Клинические критерии приведены для того, чтобы показать, что именно открытие антифосфолипидного синдрома создало прецедент для появления понятия «синдром потери плода», который объединяет самые разнообразные потери.

Антифосфолипидный синдром – синдром-хамелеон

Для антифосфолипидного синдрома крайне характерны ранние репродуктивные потери, но для этого же синдрома, который носит название еще синдрома хамелеона.

За счет различных клинических многократных эффектов его называют синдром хамелеона, потому что возможны и травматические осложнения, и ранние потери, и поздние потери, вплоть до отслойки плаценты и тяжелой формы преэклампсии.

Любая акушерская патология может быть следствием циркуляции антифосфолипидных антител, поэтому базовая терапия при антифосфолипидном синдроме – это на сегодняшний день антикоагулянтная и антиагрегантная терапия.

Если раньше, еще до открытия влияния антифосфолипидных антител на систему гемостаза, предпочтение отдавалось препаратам иммуносупрессивным (глюкокортикоиды), то на сегодняшний день глюкокортикоиды не являются препаратами первой линии в профилактике и лечении осложнений, связанных с антифосфолипидным синдромом.

Тем не менее глюкокортикоиды остаются препаратами, которые назначаются пациенткам с антифосфолипидным синдромом, в случае наличия системной красной волчанки или других тяжелых аутоиммунных заболеваний соединительной ткани, которые требуют назначения глюкокортикоидов по жизненным показаниям со стороны матери.

Критерии АФС синдрома

Лабораторные критерии антифосфолипидного синдрома – это циркуляция волчаночного антикоагулянта, количественное определение антител кардиолипинов к бета-2-гликопротеину. И крайне важно двукратное исследование с интервалом в 12 недель.

На сегодняшний день 12 недель беременности – это крайне большой срок для того, чтобы выжидать подтверждение диагноза «антифосфолипидный синдром», тем более если у пациентки уже были выкидыши, и только тогда решать, назначать или нет антикоагулянты.

Поэтому в нашей практике мы у таких пациенток, если подтверждается, даже однократно, наличие высокого титра антител к бета-2-гликопротеину или антител к другим кофакторам фосфолипидов (протромбин, циркуляция волчаночного антикоагулянта, выраженный феномен этого антикоагулянта), мы расцениваем это как антифосфолипидный синдром и незамедлительно начинаем антикоагулянтную терапию. Генетическая тромбофилия бывает очень разная, в зависимости от ее формы, мы можем прогнозировать те формы, которые характерны для этой тромбофилии и риск тромботических осложнений.

Если мы говорим о дефиците протеина C, протеина S, то, как правило, здесь часто бывают ранние потери. Тем не менее в большей степени для генетической формы тромбофилии характерны поздние потери, когда прерывается беременность после 20 недель беременности.

Проявления генетической тромбофилии

• Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты;
• внутриутробная гибель неонатальная гибель плода;
• синдром задержки роста плода за счет тромботической составляющей в сосудах плаценты.

Несмотря на что тромбофилия подразумевает склонность к тромбообразованию, она очень разнообразна.

Например, такая форма тромбофилии как гипергомоцистоинемия, когда повышается уровень гомоцистеина в плазме, является фактором риска не только тромботических осложнений, в том числе в плацентарном русле, но и таких факторов осложнений как:

• риск уродства плода;
• ранние выкидыши;
• хромосомные аберрации,

поскольку дефицит фолиевой кислоты и высокий уровень гомоцистеина влияют на процессы мейоза, повышают риск развития хромосомных аберраций. За счет оксидативного стресса, который характерен для высоких уровней гомоцистеина, может влиять на состояние эндотелия сосудов, то есть внутренней выстилки сосудов, вызывать тяжелые и ранние формы преэклампсии.

Беременность после гормональных контрацептивов

Два слова о беременности, которая наступила сразу после отмены оральных контрацептивов. Этот слайд специально приведён для того, чтобы показать практикующим врачам женских консультаций, поскольку нередко мы пациенткам, которые готовятся к беременности, назначаем препараты гормональных контрацептивов и после отмены достаточно быстро наступает беременность. Но проблема в том, что любые эстрогены, в том числе содержащиеся в контрацептивах, вызывают дефицит витаминов группы B, магния.

Беременности, которые наступили сразу после отмены гормональных контрацептивов, сопровождаются большим риском осложнений, и в частности дефектами нервной трубки, что характерно для дефицита фолата, витаминов группы B, недоразвитием нервной трубки, это касается и головного мозга, и дефектов развития соединительной ткани.

Если пациентка принимает гормональные контрацептивы, она одновременно должна принимать и препараты фолиевой кислоты, и препараты витаминов группы B. Желательно контролировать у нее уровень гомоцистеина перед тем, как она вступит в беременность.

Низкомолекулярные гепарины

Общие принципы профилактики тромботических и нетромботических эффектов тромбофилии – это безусловно установление природой тромбофилии и применение в качестве базовых препаратов низкомолекулярного гепарина. Их очень много на сегодняшний день, гораздо больше чем в нашей стране их в мире. Но из низкомолекулярных гепаринов, которые в нашей стране присутствуют, это хорошо всем известный Эноксапарин натрия, Клексан, Гемопаксан, Фраксипарин, Надропарин кальция и т.д.

Все они являются низкомолекулярными гепаринами. Молекулярная масса, фармакологические эффекты, фармакодинамика, фармакокинетика этих препаратов могут отличаться.

Они высоко эффективны во время беременности, не проходят через плаценту, могут применяться у пациенток с тромбофилией для профилактики как тромботических, так и типичных акушерских, нетромботических эффектов тромбофилии.

Препараты фолиевой кислоты

Сегодня уже ни у кого не вызывает сомнения, что фолиевая кислота должна за два месяца до планируемой беременности применяться у пациентки, когда она планирует беременность, с тем чтобы снизить риск, а именно хромосомных аномалий, дефектов нервной трубки, микроцефалии. Обычно рекомендуются с этой целью невысокие дозы, 400 мкг. Самое большее – 800 мкг.

Если мы говорим о пациентках с высоким уровнем гомоцистеина, то есть это умеренная и тяжелая форма гипергомоцистеина, конечно, таких доз недостаточно, для того чтобы снизить уровень гомоцистеина. Такие пациентки должны получать дозы не менее 5 миллиграммов в сутки, наряду с витаминами группы B, B6, B12. Начинаем с инъекционной терапии, далее переходим на таблетированные формы витаминов группы B, антиагреганты.

Антиагреганты

Антиагреганты, которые мы используем у беременных – это малые дозы аспирина. К малым дозам, которые на сегодняшний день используются во всем мире у беременных, мы относим дозы не более 100 миллиграммов. Хотя в практике выше 75-80 миллиграммов мы, как правило, дозы аспирина не поднимаем. Но в ряде случаев возникает вопрос с аспиринорезистентностью, которая почти у 30-40% населения.

Проверить наличие аспиринорезистентности возможно только при исследовании агрегационной активности тромбоцитов. Это тоже крайне болезненный вопрос современной диагностики и современной так называемой в кавычках «гемостазиограммы». Потому что на сегодняшний день каждая лаборатория под коагулограммой и гемостазиограммой понимает свой набор параметров системы свертывания и противосвертывания.

Процесс исследования агрегационной активности тромбоцитов трудоемкий.

Он крайне необходим для беременных, особенно у пациенток с антифосфолипидным синдромом, тромбоцитопенией, тромбоцитопатией. Потому что как высокая функция тромбоцитов, так и низкая функция тромбоцитов – это два конца большой проблемы. С одной стороны, это риск тромбозов, а с другой – риск кровотечения. Правильный подбор антиагрегантов крайне важен.

Дипиридамол и Курантил

Если мы говорим об аспиринорезистентности или о невозможности снизить агрегационную активность тромбоцитов с помощью аспирина, можем во время беременности прибегать к назначению дополнительного препарата: Дипиридамола или Курантила, ингибиторов Фосфодиэстеразы. У них другой механизм действия, в отличие от аспирина. Кроме того, у Дипиридамола есть эффекты влияния на эндотелий, что тоже крайне важно. Сочетание «Аспирин + Курантил» у пациенток с высокой активностью тромбоцитов использовать возможно. Это одно из преимуществ того, что мы можем применять Курантил вместе с Аспирином. А также применяем концентраты естественных антикоагулянтов.

У достаточно редкой группы пациенток с генетической тромбофилией, с дефицитом антитромбина 3, протеина C, у которых, помимо антикоагулянтной терапии низкомолекулярных гепаринов, необходимо применение заместительной терапии антикоагулянтами, которых у них не хватает генетически – это тромбин 3, протеин C и так далее.

Если мы говорим о пациентках с привычным невынашиванием беременности, не вызывает вопроса, применять или не применять препараты прогестерона. Однозначно применять. И это неоднократно звучало на последних международных конгрессах по противоречиям в акушерстве и гинекологии.

Препараты микронизированного прогестерона

Во время беременности применяются препараты микронизированного прогестерона из-за того, что эта группа препаратов не обладает каким-либо патогенным эффектом на внутриутробное развитие.

Отойду немного в сторону от проблемы тромбофилии. Огромное количество исследователей прицельно изучают проблему внутриутробного программирования ребенка. Не вызывает сомнения, что внутриутробное развитие – не что иное, как определенная программа, которая имеет свои законы и которая очень рано закладывается.

Но во время внутриутробного развития это программирование может быть нарушено, и это может быть следствием возникновения различных уродств плода, поведенческих нарушений.

Это тот же самый диабет, метаболический синдром и так далее. Применение препаратов во время беременности, особенно в ранние сроки беременности требует очень аккуратного подхода. На сегодняшний день признаны абсолютно безопасными препараты механизированного прогестерона: Утрожестан, Крайнон и масляный раствор прогестерона.

Лечение и профилактика тромбофилии при беременности

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Ведение беременных с тромбофилией

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2013;13(4): 79-81

Краснопольский В. И., Петрухин В. А., Мельников А. П. Ведение беременных с тромбофилией. Российский вестник акушера-гинеколога. 2013;13(4):79-81.
Krasnopol’skiĭ V I, Petrukhin V A, Mel’nikov A P. Management of pregnant women with thrombophilia. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2013;13(4):79-81. (In Russ.).

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

На основании результатов опубликованных работ и трехлетнего опыта Московского областного НИИ акушерства и гинекологии (проведено наблюдение 570 беременных с тромбофилией, обусловленной в основном сочетанием гетерозиготного носительства генов метилентетрагидрофолатредуктазы и ингибитора активатора плазменного I типа) представлена тактика ведения беременных, страдающих тромбофилией. Приведены показания к обследованию пациенток, методы диагностики тромбофилий. Обращено внимание на особенности лечения беременных как препаратами нефракционированного гепарина, так и низкомолекулярными гепаринами, предотвращающими тяжелейшие осложнения.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Понятие «тромбофилия» объединяет все наследственные и приобретенные нарушения гемостаза, при которых возникает предрасположенность к раннему проявлению и рецидивированию тромбозов, тромбоэмболии, ишемии и инфарктов органов [2]. Для практических целей очень важно выделять врожденную тромбофилию, поскольку речь идет о тромбогенных факторах, сопровождающих пациентов на протяжении всей жизни. Врожденной тромбофилией называется склонность к тромбозу в силу врожденных предрасполагающих факторов [13], независимо от причины. На протяжении многих лет к приобретенным формам тромбофилии относили антифосфолипидный синдром (АФС), однако в настоящее время имеются данные о генетической природе происхождения АФС [5], что, впрочем, не мешает относить это состояние по-прежнему к тромбофилиям. У пациенток с тромбофилией тромботические осложнения возникают в ситуациях, когда у других людей подобные осложнения не наблюдаются: при назначении пероральных контрацептивов, при беременности, при неосложненных хирургических операциях, при длительных путешествиях и сохраненной неудобной позе и т.д.

Для пациенток с тромбофилией характерно возникновение инфарктов и инсультов в молодом – до 50 лет – возрасте без явных предрасполагающих факторов, а также тромбозов необычных локализаций: сосудов сетчатки, головного мозга, вен верхней половины тела, поверхностных надчревных, срамных вен, илеофеморального тромбоза. Акушерские потери характеризуются выкидышами раннего срока, выкидышами позднего срока, повторяющимися неразвивающимися беременностями, возникновением тяжелых форм позднего гестоза с прерыванием беременности до срока 34 нед, развитием синдрома задержки роста плода, синдромом внезапной гибели плода, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты.

Клиническими проявлениями тромбофилии служат тромботические осложнения или акушерские потери, о чем имеются соответствующие публикации в медицинской литературе [1, 3, 11]. Этим тромбофилия отличается от простого полиморфизма генов, число различных комбинаций которых превышает 1,5 млн. Поэтому полиморфизм генов фибриногена, фактора VIII (FVIII), фактора XIII (FXIII) и др. следует считать простым полиморфизмом генов, поскольку к настоящему времени не доказана их связь с клинической патологией.

К врожденным тромбофилиям относятся следующие состояния:

– дефицит содержания белков-антикоагулянтов: антитромбина III (АТ III) ниже 70% (по активности), протеина С (ПС) ниже 65%, протеина S (ПS) ниже 55%;

– полиморфизм генов FV Лейден – гомо- (А/А) или гетерозиготное носительство (A/G);

– полиморфизм гена протромбина FII G20210A – гомо- (А/А) или гетерозиготное носительство (A/G);

– полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) С677Т – гомо- (Т/Т) или гетерозиготное носительство (С/Т);

– полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена I типа (plasminogen activator inhibitor – PAI-I) – гомо- (4G/4G) или гетерозиготное носительство (4G/5G);

– антифосфолипидный синдром (АФС), диагностированный согласно современным диагностическим критериям 2006 г. [10];

– гипергомоцистеинемия – содержание гомоцистеина в плазме крови натощак более 15 ммоль/л.

АФС может быть диагностирован в случае, если имеются 1 клинический и 1 лабораторный критерии. Клинические критерии:

1. Артериальный или венозный тромбоз без воспаления сосудистой стенки.

2. Патология беременности:

а) одна гибель плода после 10 нед беременности и более;

б) эклампсия, гестоз или фетоплацентарная недостаточность в сроке менее 34 нед беременности;

в) 3 самопроизвольных аборта и более в сроки менее 10 нед беременности без анатомических, гормональных, хромосомных нарушений.

1. Дважды положительный тест на волчаночный антикоагулянт с интервалом 12 нед;

2. Антикардиолипиновые антитела в высоких титрах (более 40 ед.), определенные методом ELISA с интервалом 12 нед;

3. Наличие антител к β-2-гликопротеину-I.

Следует помнить, что АФС не должен диагностироваться в тех случаях, когда временной интервал между клиническими и лабораторными проявлениями составляет менее 12 нед и более 5 лет, а поверхностные венозные тромбозы не включаются в критерии диагностики АФС.

Показания к обследованию пациенток

Обследование пациенткам назначается при возникновении идиопатических тромбозов, инсультов, инфарктов, наличии выкидыша, тяжелого гестоза, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, преждевременных родов в сроках до 34 нед гестации, синдрома задержки роста плода в анамнезе, тромбозов на фоне приема пероральных контрацептивов или заместительной гормональной терапии (ЗГТ). На основании 3-летнего опыта Московского областного НИИ акушерства и гинекологии (проведено наблюдение 570 беременных с тромбофилией, в основном обусловленной сочетанием гетерозиготного носительства генов МТГФР и PAI-I), считаем целесообразным обследование для выявления тромбофилии при осложненном течении настоящей беременности даже в отсутствие акушерских осложнений в анамнезе, что позволяет обосновать лечение антикоагулянтами и предупредить прогрессирование осложнений.

Нормальными состояниями считаются активность АТIII 70% и выше, протеина С – 65% и выше, протеина S – 55% и выше; FV Лейден – G/G, протромбин FII G20210A – G/G, МТГФР С677Т – С/С, PAI-I – 5G/5G, содержание гомоцистеина в плазме крови натощак ниже 15 ммоль/л.

Вероятно также, что к тромбофилиям следует относить полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента (angiotensin converting enzyme – ACE I/D) и полиморфизм эндотелиального рецептора протеина С (endothelial receptor of protein C – ERPC), связанных соответственно с рецидивами тяжелого гестоза и повторных выкидышей раннего срока беременности.

Диагностика тромбофилий

Пациенткам группы риска – при наличии в анамнезе идиопатических, или связанных с беременностью, или с приемом пероральных контрацептивов тромбозов, инфарктов, инсультов, при акушерских потерях, тяжелом гестозе, отслойке нормально расположенной плаценты в анамнезе, неудачах при примерении экстракорпорального оплодотворения и пересадки эмбрионов – назначается обследование. Желательно получить информацию максимально рано, чтобы принять решение для назначения лечения: при пренатальном обследовании, обследовании в I триместре беременности, при возникновении осложнения во время настоящей беременности.

Обследование на тромбофилию включает:

– определение процента активности белков-антикоагулянтов: АТ III, ПС, ПS;

– исследование полиморфизма генов: FV Лейден, FIIG20210A, МТГФРС677Т, PAI-I;

– определение содержания гомоцистеина натощак;

– исследование волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипинам и антител к β₂-гликопротеину I.

Забор крови для генетических исследований и определения гомоцистеина проводится в пробирку с этилендиаминуксусной кислотой; для определения волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипинам и β₂-гликопротеина-I в пробирку с цитратом (например, моновет-S). На фоне применения гепарина результаты тестов могут искажаться. В случае выявления одного фактора тромбофилии ставится следующий диагноз, например: тромбофилия – гетерозиготное носительство FIIG20210A A/G; в случае выявления нескольких факторов тромбофилии ставится диагноз сочетанной тромбофилии с перечислением дефектных факторов, например: сочетанная тромбофилия – гетерозиготное носительство FV Лейден A/G, гомозиготное носительство PAI-I 4G/4G, гипергомоцистеинемия.

Лечение беременных с тромбофилиями

Лечение антикоагулянтами пациенток с дефицитом белков – антикоагулянтов: антитромбина-III, протеина С, протеина S уменьшало риск потери плода [6].

Пациенток следует делить на две группы:

– имеющих акушерские потери в анамнезе;

– имеющих тромботические осложнения в анамнезе и при настоящей беременности.

Лечение возможно как препаратами нефракционированного гепарина (НФГ), так и низкомолекулярными гепаринами (НМГ): фрагмином, фраксипарином, клексаном. НФГ по сравнению с НМГ оказывают более выраженное антикоагулянтное действие, инактивируя активные молекулы факторов свертывания крови: II, X, IX, XI, XII, снижая количество микровезикул, увеличивая содержание ингибитора тканевого фактора, активизируя фибринолитическую активность, тормозя факторы системы комплемента [7]. Лечение НФГ возможно в виде подкожных инъекций или ингаляций через ультразвуковой ингалятор. Препараты НМГ имеют собственную фармакокинетику и не являются взаимозаменяемыми. Лечение проводится в профилактической дозировке – для НФГ 10 000 или 15 000 ЕД подкожно и, как правило, не требует лабораторного контроля.

При наличии акушерских потерь в анамнезе лечение начинают с ранних сроков гестации для обеспечения адекватной плацентации с 4-5 нед до 34 нед беременности, обычно НФГ подкожно по 5000 ЕД 2 раза в день с интервалом 12 ч. Для исключения гепарининдуцированной тромбоцитопении на 4, 8 и 15-й дни лечения НФГ следует определять число тромбоцитов в клиническом анализе крови. После 34 нед гестации в плаценте наступают естественные инволютивные изменения, и применение гепарина не улучшает исход беременности, теоретически увеличивая риск геморрагических осложнений. В виде ингаляций гепарин применяется в дозировке 500-700 ЕД/кг через 12 ч. При большой массе пациентки (более 90 кг) возможно использование гепарина в той же дозе через 8 ч.

При наличии тромботических осложнений у пациентки с тромбофилией при настоящей беременности и в анамнезе после лечения у сосудистых хирургов проводится терапия НФГ по 5000 ЕД через 12 или 8 ч без лабораторного контроля. Ввиду роста числа тромботических осложнений у беременных в III триместре и в послеродовом периоде, особенно в первые 4 нед, целесообразно назначение режима 5000 ЕД 3 раза в день. Применение НФГ в суточной дозе до 20 000 ЕД не требует лабораторного контроля. Родоразрешение, операции и пункция перидурального пространства безопасны, если показатели тромбинового и активированного частичного тромбопластинового времени нормальны, а количество тромбоцитов у пациентки соответствует норме [12].

Если клинико-лабораторное обследование не дает возможности поставить диагноз АФС, но имеется постоянно высокий титр антикардиолипиновых антител, антител к анти β₂-гликопротеину I, постоянно определяется положительный волчаночный антикоагулянт, показано лечение НФГ в профилактической дозе – по 5000 ЕД подкожно с интервалом 12 ч.

При лечении НМГ беременных достижение уровней профилактического лечения (0,3-0,5 ЕД активности анти-Xа-фактора) затруднено ввиду увеличения скорости клубочковой фильтрации и объема распределения по мере прогрессирования беременности, поэтому рекомендованный уровень активности анти-Ха-фактора может быть достигнут только при индивидуальном подборе дозы пациентке [4, 8]. Нередко лечение НМГ не предотвращает развития гипотрофии плода, и применение НФГ является предпочтительным.

Лечение пациенток с тромботическими осложнениями требует минимального перерыва в использовании препаратов на период родоразрешения. При проведении программированных родов и планового кесарева сечения последняя инъекция гепарина проводится накануне вечером, до 15 ч следующего дня проводится родоразрешение и через 3 ч после родов возобновляется гепаринотерапия по 5000 ЕД через 12 ч в течение всего послеродового периода. Назначение полной терапевтической дозы гепарина возможно через сутки после родов и контролируется по уровню активированного частичного тромбопластинового времени для НФГ и уровню анти-Ха-фактора для НМГ. Поскольку при нормально протекающей беременности и ее осложнениях содержание D-димера повышено, этот показатель не может быть использован ни в диагностических целях, ни для контроля эффективности лечения НМГ [9].

На фоне профилактического лечения гепарином пациенток с тромбофилией, как правило, не требуется назначения других препаратов, активно действующих на свертывающую систему крови. Назначение прочих лекарственных веществ не противопоказано.

Подобная практика ведения беременных с тромбофилией позволяет добиться благоприятного исхода беременности.

Беременность и роды с диагнозом тромбофилия после 4 выкидышей

Тромбофилия при беременности без поддерживающей терапии и профилактического лечения в большинстве случаев приводит к неблагоприятному исходу. Хотя многие современные медицинские источники называют тромбофилию мягким фактором риска потери беременности, наш опыт говорит об обратном. Заболевание провоцирует повторные выкидыши, задержку в развитии плода и даже смерь плода, способствует отслойке плаценты. В нашей клинике пациентки с таким диагнозом не редкость. О том, что мы выводим на естественные роды и под нашим наблюдением беременность заканчивается рождением здорового малыша, рассказывают друг другу наши счастливые мамочки. Беременности в отягощенным анамнезом ведет главный врач клиники Маринэ Исаковна Амян.

Тромбофилия при беременности по статистике является причиной привычного невынашивания в 17% случаев обращения к нам женщин с проблемой самопроизвольных выкидышей. Самое опасное в данном случае это то, что выкидыши происходят в период 10-12 недель, в это время большинство женщин не стоит на учете в женской консультации, а некоторые женщины с нерегулярным циклом могут и не знать, что беременны.

Тромбофилия при беременности

Сейчас считается 1-2 выкидыша нормой. Это связывают с плохой экологией, переутомяемостью, неправильным питанием. Женщина два раза переживает выкидыш, беременеет снова, а вы представляете как изнашивается матка? Ко мне на прием пришла женщина с шестой беременностью, — приводит пример из своей практики Маринэ Исаковна Амян, главный врач клиники на Щелковской, акушер-гинеколог, гинеколог-эндокринолог. Только одна её беременность завершились родами.

Семья запланировала второго малыша и его никак не удавалось выносить. У Светланы, так звали пациентку, на момент обращения шла восьмая неделя беременности. Женщина не понимала, что происходит, потому что никаких симптомов перед выкидышами она не испытывала. Боли начинались уже в процессе самопроизвольного аборта. Все предыдущие неудачные беременности женщина наблюдалась в женской консультации, у нее был подтвержденный диагноз — генетическая тромбофилия. А также отягощенный анамнез: тиреотоксикоз, узловой зоб, миопия, хроническое носительство инфекций, включая ВПЧ. Женщину до 12 недель не ставили на учет, да она и не дохаживала до этого времени, выкидыши случались раньше.

Отчаявшись, она обратилась за помощью в нашу клинику. По совету знакомой Светлана пришла ко мне с историей своего заболевания, документами, анализами и исследованиями. Как я уже сказала, шла восьмая неделя и приближался критический срок, когда случались выкидыши. Женщина заметно нервничала и волновалась. По исследованиям картина сразу прояснилась, мы назначили пациентке дополнительное обследование, взяли кровь, сделали УЗИ. Так как выкидыши у Светланы приходились на первый триместр, нам нельзя было медлить ни минуты. И мы начали лечение в тот же день.

Первый раз мы, что называется, выдохнули, когда пациентка вступила во второй триместр беременности. Далее мы поэтапно смогли предотвратить следующие возможные осложнения:

• ограничение внутриутробного роста
• плацентарная недостаточность
• повышенное кровяное давление
• преждевременные роды

В течение беременности мы постоянно измеряли уровень крови, делали УЗИ с пренатальным тестом, мониторили сердечный ритм плода. Это был тяжелый труд врача и пациентки. Но мы справились. Три месяца назад Светлана во второй раз стала мамой, родила прекрасную девочку и недавно она приходила к нам, чтобы познакомить со своей долгожданной малышкой.

Лечение и профилактика тромбофилии в «Диамед»

Тромбофилия при беременности может являться причиной выкидыша. Но есть и ряд других факторов, которые влияют на нормальное вынашивание. Никогда нельзя отдельно рассматривать какое-то одно заболевание. Только комплексный подход и всесторонне постоянное наблюдение могут помочь вам в исполнении самой главной мечты вашей жизни — стать родителями. Для медицины нет ничего невозможного, точная диагностика и верные эффективные программы лечения обязательно помогут вам справиться с любым недугом. Главное — приходите к врачу, приходите в нашу клинику, на ждите, что вот-вот вторая или третья беременность завершится благополучно. С каждым выкидышем вы теряете здоровье и уменьшаете свои шансы на рождение здорового малыша.

Если вы хотите попасть на прием к Маринэ Исаковне, позвоните по телефону 8 (495) 221-21-14 или оставьте заявку в форме записи на нашем сайте, расположенной в конце статьи. Также вы можете выбрать ближайшую к вам клинику, где вам будет оказана не менее квалифицированная помощь:

• Клиника в Митино 8 (495) 212-90-47
• Клиника в Текстильщиках 8 (499) 322-23-97
• Клиника в Марьиной Роще 8 (495) 221-21-16

Профилактика тромбофилии

• Пейте больше жидкости, избегайте обезвоживания, оно может способствовать образованию тромбов.
• Двигайтесь каждый час, не сидите в неподвижном состоянии долго.
• Будьте осторожны с лекарствами после беременности. Противозачаточные таблетки или гормональная заместительная терапия могут увеличивать риск возникновения сгустков крови.
• Удерживайте вес в норме. Избыточный вес или ожирение увеличивают риск развития тромбофилии.
• Не курите, это сохранит ваши сосуды здоровыми.

Источник. Статья подготовлена по материалам, предоставленным акушером-гинекологом, кандидатом медицинских наук, доцентом кафедры по постдипломной подготовке Тульского государственного университета Амян Маринэ Исаковны. Врач высшей категории, Отличник здравоохранения, стаж работы по специальности с 1994 года. Опубликовала 45 научных труда, в том числе 5 методических рекомендаций, 5 учебно-электронных диска, 4-методических пособия, 6- учебных руководств, 3 аналитических отчета.Эксперт по репродуктивному здоровью Фонда народонаселения ООН.Инструктор ALSO по неотложной акушерской помощи.Методолог по доказательной медицине.

В нашем блоге история выздоровления после диагноза бесплодие. Лечение проводилось в клинике в Текстильщиках. Доктор Петрикеева Ольга Викторовна. Результат лечения: три успешные беременности и назначение индивидуальной контрацепции по причине восстановления фертильности. Читать дальше.

Мы публикуем историю долгого пути к выздоровлению пациента с диагнозом гипотиреоз щитовидки. Лечение проводилось в клинике в Марьиной Роще. Доктор Смирнова Людмила Владимировна. Результат лечения: через 3 недели исчезли симптомы, спали отеки, мужчина вернулся к своей привычной жизни после продолжительного бюллетеня. Читать дальше.